王辉：非小细胞肺癌脑膜转移的综合治疗

本期执行主编

蔡林波 教授

广东三九脑科医院党委书记、副院长，主任医师、医学硕士、暨南大学硕士生导

广东省医师协会放射治疗医师分会主任委员

广州抗癌协会副理事长

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿脑胶质瘤分会副主任委员

第一期

蔡林波教授力荐：《非小细胞肺癌脑膜转移的综合治疗》

王辉

广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心医师、南方医科大学硕士

中国抗癌协会会员

擅长危中枢神经系统肿瘤的综合治疗

山常国

广东三九脑科医院肿瘤科副主任、副主任医师、医学硕士

广东省胸部疾病协会肿瘤急危重症专委会副主任委员

广东省预防医学会肿瘤防治专委会常委

广东省基层医药协会放射肿瘤专委会常委

广东省医学会放射肿瘤学分会委员

正文如下

脑膜转移癌（Leptomeningeal metastasis，LM）是指肿瘤播散至软脑膜、蛛 膜和蛛 膜下腔[1]。几乎每种原发恶性肿瘤都有可能转移到软脑膜，大约5%到8%的实体肿瘤，最常见于肺癌和乳腺癌。事实上，对表现出神经症状的癌症患者的尸检分析显示，18%的患者有软脑膜浸润的证据。

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，据2019年国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤流行情况分析，肺癌居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的首位。大约有5-10%的肺癌患者会发生LM，其中在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）患者[2]中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型患者发生LM的概率是EGFR野生型肿瘤患者的3倍以上，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突变型患者比ALK阴性者更容易出现LM，这可能与驱动基因阳性肿瘤具有不同的生物学特性、突变阳性患者受益于靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）而生存期延长有关。

LM临床表现和诊断

LM常见症状有时与脑实质转移相似，神经系统症状主要与脑脊液循环受阻引起的颅内压升高或肿瘤直接侵犯受累脑膜/颅神经/神经根有关，包括头痛、恶心呕吐、精神改变、步态异常、颅神经麻痹如复视或视觉障碍(颅神经VI，III，IV，II)和听力损失(颅神经VIII)，神经根症状包括乏力、排泄障碍和马尾神经损害，颈部和背部疼痛等。

LM的诊断基于影像、神经症状和脑脊液细胞学及肿瘤病史，目前LM诊断的金标准为脑脊液细胞学阳性，单次腰穿阳性率约50%，两次腰穿可提高到75%~85%，必要时可取脑膜活检[3]。影像检查应完善颅脑MRI及全脊髓MRI。当多次脑脊液细胞学阴性时，典型的影像结合神经症状、病史，也可以诊断LM。也有研究指出[4]液体活检技术通过分析脑脊液中的循环肿瘤细胞 (CTC)和无细胞肿瘤DNA(cfDNA)，可以为LM的诊断和监测提供有价值的信息，以及反映基因组改变和对治疗的反应，但目前的指南未将其作为诊断标准。

NSCLC-LM的治疗

LM是恶性肿瘤致死性并发症，如果不积极治疗，生存时间仅为4-6周。LM的治疗目的为改善或稳定患者的神经系统症状，改善生活质量和提高生存率。NSCLC-LM目前尚无统一的治疗标准，可选择靶向治疗、系统化疗、放疗、外科手术、鞘内化疗及保守治疗多种治疗的模式，但疗效十分有限，经积极治疗后总中位生存期4-6个月[5]。

随着靶向治疗的进展，驱动基因阳性肺癌LM的生存时间也有延长。目前，TKIs治疗是敏感驱动基因阳性NSCLC-LM患者的一线治疗方案。NSCLC-LM根据敏感驱动基因主要可分为EGFR突变型、ALK基因融合型、 ROS-1基因融合型等。针对驱动基因阳性NSCLC-LM，TKIs治疗的定位和时机尚不清楚，多以选择易透过血脑屏障的TKIs为主。例如EGFR突变，其中相对于第一代、第二代药物，第三代EGFR-TKIs奥希替尼和AZD3759由于血脑屏障穿透率更高，治疗效果更为显著。但EGFR-TKIs的最佳剂量、用药顺序和种类的选择仍需进一步临床试验进行确定。Yang等[6]开展的Bloom研究显示第三代EGFR-TKI奥希替尼160mg/d对EGFR突变NSCLC LM患者有显著疗效，纳入41例LM患者，ORR为41%，中位PFS为8.6月，中位OS为11.0月。

系统性化疗是晚期驱动性基因阴性NSCLC的主要治疗方法，但治疗LM的疗效有争议。Park等[7]的一项回顾性分析50例NSCLC-LM患者，结果显示接受静脉化疗者的中位OS明显优于未静脉化疗者（11. 5月VS 2.1月）。Oechsle等[8]也发现接受静脉化疗者的OS较长。系统性化疗所带来的生成获益有限可能是可能与脑脊液药物浓度不足有关。Kumthekar等[9]静脉使用4 种不同剂量的培美曲塞治疗多种实体瘤脑膜转移，分别为500mg/m2、750 mg/m2、900mg/m2和1050mg/m2，结果显示，培美曲塞治疗脑膜转移耐受性良好，培美曲塞在1-4小时内从血浆分布到脑脊液，但是脑脊液中培美曲塞浓度不到血浆中浓度的5%。培美曲塞已成为NSCLC脑膜转移患者的首选化疗药物，其他化疗药物对脑膜转移治疗的疗效仍鲜有 道，需要进一步的临床研究发现。

免疫治疗，已成为部分NSCLC的一线治疗药物，但对于CNS转移的疗效数据有限。虽然PD-1/PD-L1抑制剂(如纳武单抗和派母单抗)的分子量大，不能轻易渗透血脑屏障，但是感染、肿瘤逃避和炎症可以破坏血脑屏障并使之对免疫细胞和大分子更具渗透性，目前在NSCLC脑膜转移患者中已观察到肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1同时表达[10]。最新的一项研究[11] 道了首个帕博利珠单抗治疗实体瘤LM的II期试验(NCT02886585)，共纳入20名患者，其中包括2名肺癌患者，结果显示，帕博利珠单抗耐受性良好，入组后3个月的OS为60%（90%置信区间，0.39-0.78），达到了主要终点。免疫治疗对LM患者初显疗效，但还需进一步研究以确定哪些LM患者可以从中获益。

除了靶向治疗、化疗和免疫治疗等全身治疗，LM的治疗可以选择多种局部治疗方案。局部的治疗手段包括放疗、鞘内化疗及外科分流手术。

放射治疗可以使脑膜转移灶缩小，改善脑脊液循环和脑积水，也减轻患者神经症状和提高生活质量，是实体瘤脑膜转移重要的治疗手段之一，特别是来自肺癌和乳腺癌的LM对放射线更为敏感，这些患者从全脑放疗(WBRT)中获益最多。ESMO指南[3]推荐WBRT剂量30Gy/10f，然而，对于那些不太可能耐受高剂量辐射或较长疗程的患者，可以使用每次分割4Gy共20Gy的减量疗程。根除LM肿瘤细胞需要照射整个神经轴，包括脊髓；这种治疗选择很少是恶性实体肿瘤的选择，因为辐射和全身化疗引起的骨髓抑制无法组阻止肿瘤再次复发播散，而且缺乏持久的疗效[12]。然而，放疗是否为LM患者带来生存获益，仍有争议。有回顾性研究[13]认为，放射治疗在改善患者神经功能障碍，提高生存质量方面具有效果，但并未对患者产生生存期的延长。并且，放射治疗还可能对患者带来潜在的神经毒性。目前也有采用质子放疗对实体瘤LM全中枢放疗的I期试验(NCT03520504)正在进行，期待后续的临床结果。在另外一项回顾性研究[14]显示，WBRT对野生型EGFR患者具有明显的生存优势。放疗在驱动基因阴性NSCLC-LM患者中的作用值得进一步探索。

由于全中枢受累，鞘内化疗是LM直接而有效的治疗方法。鞘内化疗药物不需要通过血脑脊液屏障，且脑脊液容量明显小于血浆，小剂量药物即可实现较高的CSF浓度，并对全身毒性作用小。鞘内化疗药物目前主要有甲氨蝶呤（ MTX）、阿糖胞苷（Ara C）和硫代三乙烯磷胺（thio TEPA）。而鞘内化疗仍缺乏有效的二线鞘内化疗药物，耐药进展后即面对无药可用的局面。针对肺癌脑膜转移，国内的学者率先开展了采用培美曲塞鞘内化疗治疗NSCLC-LM的相关临床研究，最新的研究[15-17]显示，培美曲塞作为新型鞘注化疗药物，具有较好的安全性及有效性。除了化疗药物可以进行鞘内化疗，免疫治疗药物也是潜在有效的药物选择之一。免疫治疗药物由于分子量大，难以有效地穿过血脑屏障。因此，相比免疫治疗药物的静脉给药，鞘内(IT)检查点抑制剂治疗LM可能是一种更可靠和更有效的给药方法。2020年11月，Huppert等[18]率先 道了2名接受纳武单抗鞘内化疗治疗黑色素瘤LM患者，均显示出一定疗效和安全性。目前，MD安德森癌症中心正开展一项针对针对黑色素瘤-LM和NSCLC-LM患者同时进行静脉内和鞘内注射纳武单抗的I/Ib期研究（Clinical Trial: NCT03025256），预计入组50例患者。

对于合并颅高压LM患者，脑室-腹腔分流术作为最直接有效的降颅压手段，安全有效。OMURO等[19]治疗37例LM患者，其中3例不伴脑积水，结果证实分流手术缓解症状效果明显。对于LM患者，分流手术是否延长生存期还未有前瞻性对照研究证实，但可缓解症状，改善生活质量，为后续治疗创造条件。但也有担心VP分流管造成腹膜癌扩散，目前临床相关数据少，有待更多临床 道。Koichi Mitsuya等[20] 道了31例接受NSCLC-LM患者接受VP分流，1例出现了腹膜转移症状，但研究者认为是颅外进展所致而非VP分流管造成。VP分流管常见的不良反应包括分流阻塞、感染和过度引流，建议临床上尽量采用可调压、抗虹吸及抗磁的脑室腹腔分流管。

结语

LM是NSCLC最严重、致死性的并发症，在精准治疗策略的时代LM的生存得到了改善，尤其是分子靶向治疗。在具有驱动基因阳性的NSCLC患者中，CNS渗透率高的靶向药物治疗已成为LM的主要治疗方法，例如用于 EGFR突变型NSCLC的奥希替尼，以及用于ALK融合突变的二代及三代 ALK-TKIs。未来也将进一步关注免疫疗法在治疗LM中的疗效，包括全身和鞘内注射。CSF液体活检可能是诊断和监测软脑膜转移、了解其独特生物学和确定治疗抵抗机制的有效方法。除了全身治疗，如何将局部多学科治疗进行组合也是LM管理的重要问题，未来的前瞻性研究有必要进一步阐明它们的作用并确定LM治疗中的最佳治疗策略。

参考文献

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未完待续

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