摘要：
传统的抗禽流感药物研发是从大批量的化合物中筛选高活性化合物,盲目没有方向,费时费力且耗资巨大.计算机辅助药物设计(Computer Aided Dug Design)以计算化学为基础,通过计算机的模拟,计算和预测与受体生物大分子之间的关系,设计和优化先导化合物的方法.它在新药设计与研发的过程起着至关重要的指导作用,在加快新型药物设计与研发速度的同时,也节省了大量研发资金和人力物力,已成为药物研发过程中一种不可忽视的科研工具.本论文采用计算机辅助药物设计方法进行抗禽流感药物先导化合物的筛选,指导抑制剂官能团改造和设计,为新药的研发提供了方向性指导.主要内容如下: 首先依据”锁钥模型”,对从Brookhaven Protein Data Bank (PDB entry: 2QWK)中下载的神经氨酸酶晶体结构和通过Sybyl7.0软件包构建的126个小分子抑制剂进行半柔性对接,采用遗产算法和模拟退火进行优化,用半经验函数进行打分评价.获取满足匹配原则的小分子的最优构象和神经氨酸酶的键合模型,并构建最低结合自由能与实验活性值的线性模型,并对模型进行外围验证,经过统计验证分析,发现通过对接所建立的线性模型可靠,预测性较高.通过对键合模型以及小分子结构特征分析,结果表明键合模型与小分子结构以及活性值实验值完全相符,再次证明了该线性模型是可靠的. 对接后所获的抑制剂的最优构象为材料构建小分子数据库,依据分子结构和叠合规则分别分组和整体进行三维定量构效关系(3D-QSAR)的比较分子场分析法(COMFA)和相似性指数分析法(COMSIA)模型搭建,最后采用偏最小二乘法(PLS)建立小分子抑制活性与分子场特征之间的关系,并给出各种分子面的等势能图,方便直观的进行模型解释.最后通过对测试集的活性预测,结果表明,分组模型和整体模型各有优点,它们的模型都有较高的预测性,其中分组模型预测能力更高,但分子结构和叠合规则的限制使其普遍性降低,应用范围受限,而整体模型普遍性较好,给出的模型的等势面图更具有统计和普遍意义.在具体应用时将其二者结合起来,可以获得更为可靠的预测结果.通过对整体模型给出的等势面可视化图与小分子对接叠合拓扑图对比分析,发现等势面图与键合模型完全吻合,这种吻合再次证明了所建预测模型是完全可靠的.
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