经胸封堵术与直视修补术治疗室间隔缺损的系统评价与Meta分析

周洋1，刘凌曦1，赵飞1，唐仕海1，彭华利1，肖颖彬2

1. 乐山市人民医院 心胸外科（四川乐山 614000）

2. 第三军医大学附属新桥医院 心血管外科（重庆 400030）

关键词：室间隔缺损；经胸封堵术；直视修补术；并发症；Meta 分析

摘要

目的比较经胸微创封堵与开胸直视修补治疗室间隔缺损的疗效。方法计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI、CBM、Chinese Clinical Trial Register、ClinicalTrials.gov 及万方数据库，检索时间为建库至 2016 年 7 月 31 日。筛选满足纳入标准的文献，提取数据并评价文献质量，采用 RevMan 5.0 和 Stata 14.0 进行 Meta 分析。

结果

11 篇文献满足纳入标准，其中 5 篇随机对照试验（RCT），6 篇队列研究，共 2 504 例患儿。RCT 的 Meta 结果显示两种手术成功率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI 0.96～1.03，P=0.70）；队列研究发现经胸封堵组的手术成功率低于直视修补组（OR=0.21，95%CI 0.08～0.55，P=0.002）。RCT 和队列研究的结果一致发现经胸微创封堵组相对于开胸直视修补组，手术时间（RCT MD=–79.38，95%CI –95.00～–63.76，P结论 经胸微创封堵治疗室间隔缺损能缩短患者手术时间、住院时间，减少术中术后的输血例数和术后心律失常的发生。对于合适的室间隔缺损患者，经胸微创封堵术优于开胸直视修补术。

正文

室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）是常见先天性心脏病之一，占先天性心脏病的 20%～30%。传统的心内直视手术修补术是治疗 VSD 的金标准[1]，具有直接可靠，可同时处理多种畸形的特点，但需体外循环和正中开胸。而介入封堵术以其微创、术后恢复快和住院时间短的优点，已经在国内广泛用于治疗 VSD。但介入封堵术易引起血管相关并发症，不能用于血管直径较小的婴儿 VSD 的治疗。由于这两种技术存在显著不足，近几年出现了经胸封堵治疗 VSD 的技术。这种新技术既避免开胸手术的创伤大且不美观，又消除了介入技术对血管损伤，综合了前两种技术优点的新技术。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型

RCT 和 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评分≥7 的队列研究。

1.1.1.2 研究对象

经超声确诊为 VSD 患者，年龄、性别、国籍和种族不限，无论是否合并其他畸形。

1.1.1.3 干预措施

试验组采用传统开胸直视修补术治疗 VSD，对照组采用经胸微创封堵术治疗 VSD。两组均可合并其他手术。

1.1.1.4 结局变量

总体临床指标（手术成功率、手术时间、住 ICU 时间、住院时间、需输血例数、医疗费用），术中并发症（心律失常、主动脉反流、心功能不全、残余分流），术后并发症（心律失常的总体情况及各种类型心律失常情况、残余分流、三尖瓣反流、主动脉瓣反流、二尖瓣反流、右室流出道狭窄、左心功能不全、心包积液及胸腔积液、气胸、肺部感染、肺膨胀不全、皮下气肿、切口感染、外周血管损伤、血栓栓塞）以及经胸封堵术失败的原因。

1.1.1.5 文章类型

仅限可获得全文且数据完整的论著。文种限中、英文。

1.1.2 排除标准

1.2 检索策略

1.3 文献筛选与数据提取

两位研究者分别按照事先制定好的纳入和排除标准独立筛选文献，按照制定的数据提取表进行数据提取。若结论不一致则共同讨论，达成共识。

1.4 文献质量评价

1.5 统计学分析

采用 RevMan 5.0 和 Stata 14.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）及其 95%CI 为合并效应值，RCT 和队列研究的计数资料分别采用相对危险度（relative risk，RR）及其 95%CI 和比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 为总效应量，以 α=0.05 为检验水准。异质性检验用 I2 统计值进行评估。当 I250% 时，认为各研究间存在明显异质性，选用随机效应模型合并效应量。发表性偏倚检验采用漏斗图和 Egger 检验。采用敏感性分析有无单个结果对于整个研究影响过大的情况，评价研究的稳定性。对手术成功率进行术中超声类型、手术路径亚组分析。运用 Meta 回归分析经胸微创封堵治疗失败的原因。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入研究的基本特征及方法学质量评价

数据库检索获得 1 637 篇文献，按照纳入和排除标准，通过去重、标题筛选、摘要筛选，全文复筛，最终纳入 11 篇文献[5-12]，其中 5 篇 RCT 和 6 篇队列研究，共 2 504 例患者。RCT 试验组 512 例，对照组 476 例；队列研究的试验组 880 例，对照组 636 例。具体文献筛选流程见图 1。纳入文献的基本信息见表 1。入选的文献整体质量较高。外科干预研究由于其内在自身特性无法做到对受试者和实施者盲法，是影响文献质量的主要因素。质量评价结果见表 2、表 3。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 总体临床指标

在所选文献中，5 篇 RCT 和 6 篇队列研究 道了手术成功率。RCT 中，两组的手术成功率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI 0.96～1.03，P=0.70，图 2），而队列研究发现经胸封堵组的手术成功率低于直视修补组（OR=0.21，95%CI 0.08～0.55，P=0.002）。敏感性分析显示结果稳定性好，没有对整个研究影响较大的结果。

4 篇 RCT 和 6 篇队列研究描述手术时间。由于异质性（RCT I2=92%；队列研究 I2=66%）较高，均采用随机效应模型进行合并分析。两者的结果均提示经胸封堵组的手术时间明显短于直视修补组（RCT MD=–79.38，95%CI –95.00～–63.76，P

共 5 篇研究 道住 ICU 时间，其中 2 篇 RCT，3 篇队列研究。由于异质性较大（RCT I2=98%；队列研究 I2=99%），均采用随机效应模型进行合并分析。RCT 结果显示经胸封堵组的住 ICU 时间明显短于直视修补组（MD=–23.97，95%CI –39.13～–8.81，P=0.002）。而队列研究未发现两组间差异有统计学意义（MD=–15.67，95%CI –38.01～6.67，P=0.17）。敏感性分析显示结果稳定性好。

2 篇 RCT 和 4 篇队列研究统计了住院时间。由于 RCT 异质性小（I2=0%）而队列研究异质性大（I2=96%），分别采用固定效应模型和随机效应模型进行合并分析。两组结果均发现经胸封堵组的总住院时间明显短于直视修补组（RCT MD=–2.10，95%CI –2.65～–1.55，P

在纳入的研究中，有 1 篇 RCT 和 5 篇队列研究统计了需输血例数。由于队列研究的异质性大（I2=96%），采用随机效应模型。两组结果均发现相对于直视修补组，经胸封堵组能明显减少需输血例数（RCT RR=0.04，95%CI 0.01～0.11，P

2 篇 RCT 和 5 篇队列研究 道了总医疗费用，均采用随机效应模型（RCT I2=100%；队列研究 I2=99%），均提示两种治疗方式差异无统计学意义（RCT SMD=–1.59，95%CI –4.54～1.36，P=0.29；队列研究 SMD=–0.43，95%CI –1.48～0.62，P=0.42）。敏感性分析显示结果稳定性好。

2.2.2 术中并发症

对于术中总心律失常发生率，3 篇队列研究作了描述。由于异质性较大（I2=86%），采用随机效应模型进行 Meta 分析。结果显示两组发生率差异无统计学意义（OR=0.36，95%CI 0.13～1.02，P=0.06，图 3）。而对于术中轻微心律失常（包括一过性的窦性心动过缓，房性早搏，一过性的左束支传导阻滞，不完全性和完全性右束支传导阻滞，下同）的发生率，经胸封堵组能降低轻微心律失常的发生率（OR=0.32，95%CI 0.16～0.62，P=0.000 8）。在术中严重心律失常（包括完全性房室传导阻滞和莫氏Ⅱ型房室传导阻滞）方面，两组发生率差异无统计学意义（OR=0.34，95%CI 0.03～3.40，P=0.36）。

2 篇队列研究 道术中主动脉反流情况。采用随机效应模型进行合并分析（I2=63%），结果发现两组差异无统计学意义（OR=0.89，95%CI 0.08～10.22，P=0.92）。敏感性分析显示结果稳定性好。

4 篇队列研究描述术中残余分流。采用随机效应模型（I2=93%），结果未发现两组间差异有统计学意义（OR=4.82，95%CI 0.37～63.56，P=0.23，图 4）。敏感性分析显示结果稳定性好。

1 篇队列研究 道术中心功能不全发生率。由于纳入研究少，未发现两组差异有统计学意义（OR=0.33，95%CI 0.01～8.21，P=0.50）。

2.2.3 术后并发症

在术后多种类型心律失常中，经胸封堵组的术后不完全性和完全性右束支传导阻滞的发生率均明显低于直视修补组。具体结果见表 4。而对于术后心律失常总发生率，4 篇 RCT 和 5 篇队列研究进行 道。采用固定效应模型（RCT I2=0%；队列研究 I2=0%），结果均发现经胸封堵术能降低术后心律失常的发生率（RCT RR=0.20，95%CI 0.13～0.32，P

对于术后各类型瓣膜反流的发生率，经胸封堵组的术后三尖瓣反流的发生率明显低于直视修补组。而在总体瓣膜反流的方面，RCT 发现经胸封堵术会增加瓣膜反流的风险（RR=1.45，95%CI 1.07～1.96，P=0.02），可是队列研究提示经胸封堵术能减少瓣膜反流的发生率（OR=0.43，95%CI 0.20～0.92，P=0.03）。敏感性分析显示结果稳定性好。

在术后残余分流风险方面，RCT 和队列研究均发现两组差异无统计学意义（RCT RR=0.96，95%CI 0.57～1.62，P=0.89；队列研究 OR=0.52，95%CI 0.12～2.25，P=0.38）。敏感性分析显示结果稳定性好。

2 篇队列研究 道术后切口感染。采用固定效应模型（I2=0%），结果显示经胸封堵术能明显降低切口感染风险（OR=0.27，95%CI 0.11～0.69，P=0.006，表 4）。

在其他并发症方面，经胸封堵术能明显降低左心功能不全风险（RCT RR=0.03，95%CI 0.00～0.47，P=0.01），而在右室流出道狭窄、心包积液或胸腔积液、气胸、皮下气肿、肺膨胀不全、周围血管损伤、血栓栓塞方面两组差异无统计学意义。但在肺部感染上，队列研究发现经胸封堵术降低肺部感染的发生率（OR=0.04，95%CI 0.01～0.31，P=0.002），而 RCT 未发现两组间差异有统计学意义（RR=0.67，95%CI 0.12～3.64，P=0.64）。

2.2.4 发表偏倚分析

发表偏倚采用 Stata 14.0 软件制作 Galbraith 图和 Egger 检验，采用 RevMan 5.0 绘制的漏斗图（图 5、图 6）。结果提示手术成功率（P=0.095）、手术时间（P=0.127）、住 ICU 时间（P=0.547）、住院时间（P=0.239）、需输血例数（P=0.137）、总医疗费用（P=0.627）、术中总心律失常发生率（P=0.937）、术后心律失常发生率（P=0.741）、术后瓣膜反流（P=0.931）、术后残余分流（P=0.964）漏斗图对称，没有发表性偏倚和小样本效应。术中主动脉反流、术后切口感染因纳入研究少，不能行 Egger 检验。

3 讨论

经胸封堵术是一种治疗 VSD 的较新的治疗方法。1998 年，Amin 等[5]首先成功在动物模型上用 Amplatzer 封堵器封堵肌部 VSD，并在 1 例患儿上使用。从那以后，许多关于运用 Amplatzer 封堵器经胸封堵 VSD 的文章发表[13-16]。目前，这项技术在国内广泛开展[2-12]。

3.1 总体临床指标

大多数研究[3-5, 7-12]认为经胸封堵术和传统的体外循环下直视修补术治疗 VSD 的手术成功率差异无统计学意义，而 Xing[2]和张学勤等[6]认为经胸封堵术的手术成功率稍低于直视修补术。由于传统的 VSD 修补手术能在直视下能看清室间隔的形状和周围结构，根据具体情况进行处理。而经胸封堵术由于只在食管超声下操作并受限于封堵器的形状而不能很好处理术中 VSD 的邻近部分情况。本研究 Meta 分析的结果显示，在 6 篇队列研究中，经胸封堵组的手术成功率低于直视修补组，而 5 篇 RCT 的两种治疗方式的合并成功率差异无统计学意义。由于队列研究的文章大多数是根据经胸封堵术的适应证选择患者且术者多为刚刚接触经胸封堵技术，队列研究的结果受选择偏倚和两种手术方式熟练程度不同的混杂因素影响，结果的可靠性较低。因此，在经胸封堵的严格的适应证里，两种手术方式的成功率差异可能无统计学意义。这还需要后续多中心大样本 RCT 进一步证实。

相较于常规体外循环下 VSD 修补术，经胸封堵术不需进行体外循环和心脏停跳，也不需要正中开胸，因此经胸封堵组术中及术后输血少，手术时间较短，术后恢复更快，住 ICU 时间和住院时间更短。本研究的队列研究和 RCT 的结果均证实了这一结论。但对于住 ICU 时间，RCT 的经胸封堵组缩短了住 ICU 时间，而队列研究中的两组差异无统计学意义。其中，陆国梁[12]的研究虽未发现两组住 ICU 时间的差异，但经胸封堵组术后未进入 ICU 监护的患者数及在麻醉复苏室拔除气管插管的比例较高，也说明经胸封堵组术后恢复快的特点。在总治疗费用上，RCT 和队列研究的结果显示两种治疗方案的差异无统计学意义。经胸封堵组虽然减少体外循环和术后治疗的费用，但封堵器的费用较高。因此两组的总平均费用没有显著差异。

3.2 术中术后并发症

3.2.1 心律失常

本研究中有 3 篇队列研究 道术中心律失常发生率。只有包含一过性的窦性心动过缓、房性早搏、一过性的左束支传导阻滞、不完全性和完全性右束支传导阻滞的心律失常结果显示经胸封堵术具有明显优势。术中心律失常的发生有 3 个可能原因：（1）由于导丝碰到或者损伤到周围传导组织而引起的；（2）释放的封堵器的盘部直接压迫 VSD 周围的传导组织；（3）术中操作引起的传导系统邻近组织水肿。这些因素都需要术者非常熟悉心脏解剖以及封堵操作经验。而张冲等[3]由于开展经胸封堵的时间较短，研究未能发现经胸封堵组和直视修补组在术中心律失常发生率的差异。同时，由于封堵器对室间隔周边组织的压迫[2, 17]或者机械损伤[4, 18]，引起传导系统的炎症反应或者瘢痕形成，将导致术后心律失常发生。经胸封堵术能通过心电图实时监测术中情况，因此经胸封堵组的术后心律失常的发生率低于直视修补组，同时本研究 RCT 和队列研究的结果均证实这一结论。

3.2.2 瓣膜反流

术中术后的瓣膜关闭不全部分由于术中封堵器压迫或者影响瓣膜或瓣膜下结构活动[2]。经胸封堵术能通过食管超声监测释放封堵器后心脏各瓣膜的情况，因此经胸封堵组的术后瓣膜反流的发生率会降低。本研究的 RCT 组和队列研究组的结果均证实这一结论。膜周型 VSD 为主要 VSD 类型，多伴有主动脉瓣下缘缺损。因此，主动脉瓣反流在 VSD 修补和封堵中也较常见。本研究的队列研究组的结果显示经胸封堵组术后主动脉反流发生率低于直视修补组，而 RCT 组发现两组差异无统计学意义。进一步结论还需后续多中心大样本更为严格的 RCT。

3.2.3 残余分流

术后残余分流程度和发生率是衡量微创封堵疗效的重要指标。早期残余分流与封堵器与缺损边缘的间隙或者封堵器自身的间隙相关，由于术后数周内内皮增生会覆盖封堵器的表面，形成新内膜，闭合这些间隙[4]。因此，经胸封堵术或者修补术术中发现的微小残余分流也不予处理。由于这个原因，经胸封堵组和直视修补组的术中残余分流发生率不会有差异。这被本研究所证实。虽然本研究的 RCT 组和队列研究组均未发现两组术后总残余分流发生率差异，但 Wang 等[5]发现随着随访时间的延长，经胸封堵组的残余分流减少或者消失的情况比直视修补组多。

3.3 异质性分析

本研究中异质性 I2>50% 的结果大部分与手术操作相关，如手术成功率（RCTI2=60%），手术时间（RCT I2=92%，队列研究 I2=66%），术中总心律失常（队列研究 I2=86%），术中主动脉反流（队列研究 I2=63%），术中残余分流（队列研究 I2=93%），术后心包积液或胸腔积液（列队研究 I2=67%）。同时，部分结果与医师对患者围手术期的用药相关性高，如住 ICU 时间（RCT I2=98%，队列研究 I2=99%），住院时间（队列研究I2=96%），医疗费用（RCT I2=100%，队列研究 I2=99%）。这些结果还与临床医师的临床经验相关性高。因此，对这些结果的合并，会有一定程度的异质性。由于这种临床异质性会随着这项新技术不断拓展和经验的丰富逐渐降低，因此 Meta 分析的结果仍然能说明经胸封堵技术在围术期中的诸多优势。总之，与直视修补组相比，经胸封堵术治疗 VSD 具有中术后输血少、术后康复快、术后并发症少的特点。随着该技术的治疗经验增加，相关的并发症发生率会越来越低。对于合适的 VSD 病例，经胸封堵术可作为首选治疗。