死亡起源（十六-十八）The Origin of Death｜az09

出处：
www.ccthere.com/article/4185074

最近有些事情比较忙，所以更新得有些慢，呵呵。而且写这篇文章其实挺耗时的，主要是因为这篇文章的许多观点虽然很离经畔道，但是，却并不意味着我们可以胡说八道，反而，每个观点，都因此需要找到很强的证据来证明它，所以，耗时很多……..

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关于我们体细胞的“永生”能力，我们还可以通过观察体细胞的一种极端情况看出，那就是癌细胞。癌细胞其实是一种非常有趣的细胞，它在另外一个极端，为我们揭示出了许多有趣的事实。

癌症的话题其实非常的复杂，关于癌症和癌细胞，到目前为止，还有许多未解之谜。不过，如果只是想大体知道癌症是怎么一回事，却也并不困难。许多人可能已经知道，癌细胞是有“永生”能力的。许多癌症研究机构的培养皿里的癌细胞，其主人早已去世了几十年，而从他们体内取下的癌细胞，却依然顽强的在培养皿里面活跃地生长和分裂着，没有一丝老化的迹象。许多人可能不理解癌细胞的这种“永生”现象，觉得不可思议。这就如当年牛顿在发现了三大运动定律后，却不理解物质为什么会运动一样。他觉得不可思议：物质为什么会运动？使得物质开始运动的最初一击的能量又是从哪里来的？他最后的结论是：是上帝给了物质最初的一击。所以，三大定律的发现者，微积分的发明人，经典物理学的奠基人——伟大的牛顿同学的后半生，却变成了一个神学家。而现代物理学对这个困惑牛顿一生的问题的回答，却非常的简单：运动是物质的存在形式和固有属性。所以，不要问物质为什么会运动。通过我们前面漫长的讨论，我们应该知道了，和运动一样，“永生”也是生命的固有属性，如果生命不能做到这一点，那它就不能成为生命，因为它不具备稳定的结构，也就不可能绵延亿万年。

图70.电子显微镜下，一个正在分裂的肺癌细胞

要讨论癌症和癌细胞，我们也得从生物和细胞的演化说起。我们已经知道，“永生”是细胞乃至生命的内含固有属性。在前面的讨论中，在单细胞生物里，我们已经把细胞的这种内含固有属性，展现得淋漓尽致。不过，在多细胞生物当中，细胞，特别是“体细胞”的这种“永生”的属性，却是要受到抑制的。道理其实很简单，单细胞生物，它们之间虽然已经开始有了某种意义上的通讯和合作，但是，这种合作与通讯还是比较简单的，它们更倾向于自由的单打独斗，它无需和其他个体有太多的合作，也就无所谓组织和纪律性，它们的每个个体，更倾向于走自己独立的演化道路。它们可以在条件合适的情况下，以“永生”的方式，无限制的生长、分裂、复制。而多细胞生物的细胞，则大大不同，它们是一种“ 会化的细胞”，它们生活在一个高度复杂的“细胞群落”里面。它们需要协同合作，形成一个高度复杂且统一的有机的整体。因此，它们之间的协调和通信，也要比单细胞生物复杂许多。而且，若要形成一个有机的功能模块，单个体细胞的“永生”能力，是一定要受到抑制的，否则，若任由单个细胞无限制的分裂，它显然会失控——设想一下，若是一个美女的鼻子可以象“皮诺曹”一样无限制的生长，会是个什么模样？所以，为了形成组织化的功能模块和器官，我们的体细胞的“永生”能力是受到抑制的，在必要的情况下，它甚至会接受死亡信 ，自己主动的凋亡，也就是自杀。

那么，我们想一下，这种控制将是如何进行的呢？答案是：我们的体内和细胞内有一套非常非常复杂的机制，来对细胞进行“激励”和“抑制”，准确的说，是从细胞内到细胞外，层层设卡，步步为营。这套机制非常非常复杂，复杂到我们现在也还只是摸到一点皮毛。不过，简单的说起来，其实也很简单：既然 “永生”是细胞的固有属性，那很简单，要对它们进行控制，无非是打开和关闭这种对“永生”的抑制能力；或者，通过端粒的缩短限制它的总分裂次数；或者，在必要的情况下，诱导它自杀（凋亡）；或者，干脆用免疫系统等等手段直接杀死它。我们已经知道，我们的体细胞是浸泡在“信 的海洋”里面的。体细胞在必要的时候，受到一种或者多种内部或者外部的信 的诱导，打开一个或者许多开关，将它的“永生”能力打开，就表现为细胞受到“激励”，细胞分裂，增生，欣欣向荣。在满足了生命的需要以后，细胞内部或者外部的某种“抑制”机制，通过信 或者其他手段，又将这种“永生”能力关闭，以免情形失控。细胞的这种自我控制，是细胞和周边环境通信的结果。而且，在体细胞内部，它本身也是层层设卡，具有这样的控制能力的，这是生物演化成多细胞生物所必须具备的一种控制能力。当我们知道演化过程中，体细胞所必须演化出来的这两种“激励”和“抑制”的能力之后，再来了解癌症和癌细胞，就简单了。

首先，癌症和癌细胞，是一种“信 通道上的疾病”。我们已经知道，细胞是一个可以接受输入信 的“封装对象”。与此同时，它也不断的向外发出各种信 ，与外界通信。某种情况下，它甚至可以自己发出信 ，自己接收，这就是所谓细胞的“自分泌”现象（注：自分泌：指某种“细胞因子”的靶细胞也是其产生细胞，也就是说，信 接收对象可以是其本身。这里所谓的“细胞因子”是一种小分子化合物，也就是信 ）。总之，如前面所述，细胞是浸泡在一个信息的海洋里面的，它无时无刻不在与周边通信，而且这种通信行为非常的复杂，它们首先会和周边的细胞互相通信，它们也受到我们人体各个内分泌系统，包括下丘脑在内的各个内分泌信 中枢（内分泌腺），以及神经内分泌信 所发出的各种信 的控制。它涉及非常广泛，涉及到细胞内和细胞外的非常非常复杂的信 传递和信 放大机制，以及细胞内的所谓的“级联信 反应”等等，到目前为止，许多的机制还是未解之谜。什么时候我们把这无数信 之间的关系彻底搞清楚了，生命之谜也就算是基本破解了。

图71. 肿瘤抑制基因p53 信 通道（p53 Pathway）。以p53肿瘤抑制基因和它的蛋白为例，图示的是关于这个基因的已知的，复杂的信 传递路径。而p53只是几百个我们已知的，和癌症有关的基因中的一个，而我们的全部基因，有超过25000个！而这25000个基因，其实只占我们DNA长度的大约1.5%。 剩下的一大部分DNA，其实也还有许多未了之谜。由此可见，我们人体内部的各种信 ，是多么的复杂

癌细胞，最根本的问题，就是，它的信 通道出现了问题。它或者不能够正常的接受输入参数和信 ；或者，它不能正常处理信 ；或者，它干脆自己制造生长“激励”信 ，自己接收；或者，它的受体出现故障，干脆没有激励信 也可以出现有激励信 才出现的行为；或者，它拒不接受生长“抑制”信 （比如有些癌细胞拒不接受肿瘤生长因子TGB-β信 ，这个信 可以指令细胞停止生长和分裂）；或者，它收到信 后，没完没了的在内部的信 通道内继续发送“激励”信 ，而正常情况下，它发送完信 后，信 分子就应该被降解，这个信 通道就应该关闭，而不是没完没了的发信 。总之，所有的一切，都围绕着信 处理展开。因为信 处理出现了问题，我们的体细胞的行为，也就开始变得奇怪而且不受控了。这就好像一个计算机的“封装对象”的内部代码突然因为某种原因（比如磁盘或者内存读写错误）出现了某种随机错误，这个代码虽然还能运行，却会表现出许多不可控的奇怪行为一样。

这个信 通道出现的问题所导致的“激励”和“抑制”失控，有癌症专家形象的比喻为“油门”和“刹车”失控，癌细胞表现的就是猛踩油门，却没有刹车。想想看，如果一辆油门和刹车都失灵的正在行驶的汽车，行走在道路上，会出现怎样的后果。

其次，正常的体细胞，要变成癌细胞，它一定是基因出现了突变。这些突变可能是由各种高能射线，比如X光，紫外线，或者各种致癌化合物，或者是有病毒截获并携带了激活了的癌基因，并改写了体细胞的DNA，或者是由如石棉一样的异物反复刺激所致。总之，是由基因突变导致了一系列的问题。而且，某一两个基因突变并不能导致癌症，要导致癌症，通常需要一系列的基因突变。同样，我们还是可以拿计算机的“封装对象”来做比喻：这就好比是电脑软件的“封装对象”的内部代码因为某种原因出现了随机的错误，虽然不是所有的错误都会导致很坏的后果，但是，有些错误却可能是致命的。

讨论癌症的基因突变，必然要提到所谓的“原癌基因”和“抑癌基因”。我们对癌症开始有真正的了解，是从1982年发现原癌基因src的突变点开始的。其实所谓的原癌基因和癌症抑制基因，就是上面提到的细胞内部的“激励”和“抑制”程序。它们本是细胞实现正常功能的一种必须的程序，它们中的许多，本来和癌症未必相关，不过，当这些基因出现了突变之后，它们就和癌症相关了。

通过利用基因工程的理论和技术，我们已发现上百种癌基因和200余种抑癌基因，它们分别是细胞增殖调控的正负信 。并且值得注意的是，在演化过程中这类基因是高度保守的。所谓“保守序列”（Conserved Sequence ）是指DNA分子中的一个核苷酸片段或者蛋白质中的氨基酸片段，它们在演化过程中基本保持不变。很多研究者认为，保留序列的基因区域发生突变会导致生命体无法存活或被自然选择所淘汰。也就是说，我们谈之可能色变的所谓的癌基因和抗癌基因，对于生命的调控来说，其实是至关重要的。

细说起来，肿瘤基因是细胞内一类与恶性变有关的基因族，它的前身为原癌基因。当原癌基因为某些因子所“激活”时，称为肿瘤基因。正常情况下，原癌基因与细胞生长有关。与此同时，认为细胞内存在一类与肿瘤基因功能相对抗的基因族，即抗癌基因（anti-oncogenes）或阻抑基因（suppressor genes），其功能抑制细胞生长或促进细胞分化。肿瘤基因的少许激活同时伴有阻抑基因的失活引起细胞生长的失控而导致细胞恶性变。这种观点已成为当前最为流行的概念。 在正常生物体中，原癌基因并不是静止和不表达的基因。这类基因的“激活”是受到严格的时间（细胞发育阶段、细胞周期析某一阶段）、空间（组织和细胞类型）、次序（表达的前后程序）方面的控制。 肿瘤基因与逆转录致瘤病毒的关系，是一种偶然现象。部分原癌基因确实与恶变有关。当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。

第三，某些关键位置的突变，导致了信 通道出现了问题，而且，经过多次突变后，细胞还可能碰巧因此打开了细胞的“返祖现象”。我们已经知道，细胞曾经是有单打独斗的能力的。它的“返祖现象”将细胞在亿万年演化过程中，从单细胞到多细胞生物的所积累的DNA数据库中的各种适应能力打开了，而这些能力本是受到抑制，或者，只是在细胞或者生命的某一阶段才打开的。我们已经知道了，我们的每一个体细胞都含有我们全套的DNA，也就是全套的代码的，这为我们的体细胞实现上述的能力，提供了物质基础和代码基础。

正常的体细胞，离开了人体的环境后，其实很不容易生长的。比如把一些体细胞从人体中取下，放在营养液里面，这些细胞并不生长，也不分裂，只是活着。只有当血清注入后，它才开始生长和分裂，这说明血清里面有通知它生长和分裂的一些必要的信 。现在我们知道，血清里面有许多的“生长因子”，也就是一些小分子的信 分子，是它们给了细胞生长和分裂的信 。而许多癌细胞，却似乎不需要这些信 ，它们就可以生长，它好像不需要外面的信 ，就可以通过内部的信 刺激而生长——就好象是单细胞生物一样。而且，细胞如果出现了突变，特别是那些导致癌基因出现激活的突变，往往会触发细胞的凋亡和自杀，这也是一种机体的自我保护机制，而癌细胞则逃过了这一层机制。

总的说起来，我们的机体对细胞是有层层关卡的，而癌细胞要成为癌细胞，则需要突破层层关卡，打开以下的适应能力:

1.生长信 的自给自足。如前所述，许多体细胞是需要外界给出的生长信 才会生长和分裂的，而癌细胞却往往不需要。

2. 对抑制生长信 变得不敏感，或者不应答。

3. 逃避细胞程序性死亡(凋亡)，细胞DNA出现突变后，它内部有许多机制，比如p53“肿瘤抑制基因”和它的蛋白等，会介入，它可以感知DNA损坏，同时对细胞生长进行抑制，同时评估，并修复DNA，如果发现不能修复，就可能会诱导细胞凋亡，而癌细胞可以逃脱这种凋亡机制。

4. 无限的复制潜力。体细胞的总分裂数是受限的，我们的体细胞大概只能分裂60次，这是因为有端粒的限制。而癌细胞却可以利用端粒酶，突破这种限制，打开它的“永生”的能力。

5. 持续的血管新生。癌细胞的无限增生能力，是建立在大量的能量和养分、氧气消耗的基础上的，如果没有足够的养分和氧气，癌细胞即便增生，也会因为缺氧或者缺乏养分，自己死亡。而癌细胞经过多次突变后，会打开一个功能，发送信 给周围的血管，让血管细胞增生，提供新的血管 络，为它们供养。不过这个组织结构往往是不稳定而且有缺陷的，它们的供血和供氧经常会出现问题，组织架构也容易坍塌，所以，肿瘤往往在伴随着癌细胞的大量新生的同时，也伴随着癌细胞的大量死亡。而这种细胞的大量死亡，往往会造成许多的问题，比如，大规模的，让“后天免疫系统”找不到抗原的，无菌性的炎症反应，这往往会让我们的免疫系统陷入疯狂。

6. 组织浸润和转移。大概只有10%的癌症患者，是因为原发癌症死亡的。而癌症之所以变得致命，往往是转移后，由转移灶引起的。而癌细胞要转移，其实非常困难，它又要突破我们机体的重重关卡，进入血液或者淋巴系统，中间还要逃过免疫系统的追杀，然后找到一个合适的位置继续生长。大部分的癌细胞在这个过程中都被干掉或者自己死掉了，只有极少数能够存活下来，而这些极少数，有相当部分也只能长期静默，并不会对我们造成多大的伤害。总之，它们要形成危害，其实很不容易。

另外，因为癌症是由基因突变引起的，而基因突变本身是随机的，它可能在DNA的任意一个位置出现突变。所以，其实，不同人的癌症和癌细胞之间，或许有许多的共性，而细究起来，其实，每一个人身上的癌症和癌细胞，都是不一样的，这也为癌症的治疗，制造了许多的困难。

说个题外话，许多人把癌细胞的这种适应能力看作是一种“进化”，认为是细胞的一种演化，因为癌细胞往往表现得似乎比我们的身体更“聪明”。我个人认为这种观点是不对的，我更倾向于认为癌细胞是一种“返祖现象”。细胞的所谓有组织的“进化”，并不容易在短短的几年内就达成，癌症表现出来的，更象是退化，而且，它们也没有演化优势——一个会造成寄主和自己一起死亡的演化，是不会有什么演化优势的。癌细胞所表现出来的“聪明”，只是把细胞在亿万年间所获得的各种适应能力打开了而已，而通常情况下，作为在“细胞群落”中生活的“ 会化的细胞”，这种能力是要受到抑制的——就好象一个军纪严明的军队里面，不需要太多聪明的“兵痞”一样，或者，即便你从前就是个“兵痞”，在必要的情况下，也要要抑制本性，服从命令。

讨论到这里，而且随着人类对癌症的深入了解，我们已经知道，癌症和癌细胞似乎是一种故障所致，这种故障似乎应该和时间相关，似乎是无法避免的，在某种意义上，事实也是如此。不过呢，当我们跳开细胞本身，观察整个人体的大系统，甚至，我们跳开人体本身，观察其他的生物的时候，我们却又会发现奇怪的问题了：我们如何解释，一个15岁的人类少年，很少患癌症，而一只基因和器官组织都和我们十分接近的，15岁的老狗，却可能有超过50%都患有癌症？

我们观察到的事实是，不管我们和狗的寿命差别有多大，似乎人和狗，都可以将生殖前的癌症发病率控制在一个很低的水平。如果单独观察人体，我们知道，癌症的发病率是一个和时间与年龄相关的疾病。不过，当我们比较人和狗的癌症发病率后，我们却观察到，癌症的发病率，似乎不完全与时间与年龄相关。人身上表现出来的，是比狗强得多的对癌症的抑制能力，或说，狗身上表现出来的，似乎是对癌症抑制能力的故意“放水”。这是为什么呢？ 这个话题我们以后会探讨………

现在我们暂时放下“癌症”这个话题，继续将话题拉回到“衰老”这个话题上………

待续…………..

续上： 死亡起源（十六）

简单讨论过癌症和癌细胞，以及它们复杂的信 通道后，我们将话题拉回到“再生”以及“衰老”。

关于再生，现在的许多研究表明，我们体内虽然没有暂时没有观察到如蝾螈般可以将体细胞逆转为类似胚胎干细胞的状态，但是，我们体内也是有少量成体干细胞的，它对我们组织和器官的修复也起到非常重要的作用。值得一提的是，我们骨髓内的骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells）在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、 肝、心肌、内皮等多种组织细胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步发现了原来以为不会再生的组织和器官，包括心肌和大脑的某些神经组织，在心脏干细胞和神经干细胞的作用下，某些条件下的再生能力。我们的大脑海马体每天可以再生700个神经细胞，实验室中，小鼠的心肌也可以被心脏干细胞修复。现在科学研究的一个重要的研究方向，就是寻找如何恢复我们被压制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》杂志发表了一篇文章，试图证明成熟体细胞经简单外部刺激即可逆转为干细胞。此论文一度被认为是诺贝尔奖的大热，不过可惜的是，该论文最终被认定为数据造假，落了个被撤销论文的下场。但是，她的失败，并不意味着这个技术就不可能实现，反而，这正是目前最热门的研究之一，因为蝾螈已经告诉我们，这是可能的。而小保方晴子和她的导师当初搞这项研究的逻辑也很简单：因为萝卜可以做到！

另外，虽然我们不能截断人的手指来研究人类的指端再生，不过，从和我们一样，同为哺乳动物的小鼠的趾端再生能力的研究中发现，小鼠趾端再生区域的一些去分化的细胞中，发现了重要的胚胎基因，这揭示它们就是和蝾螈再生类似的芽基细胞[67]。而2013年7月，纽约大学发表在《nature》的另外一篇 道，则揭示，小鼠的趾端再生的信 通道，和蝾螈有惊人的相似之处[65][66]。并且，这些信 通道，在演化上是保守的。

另外，我推测，蝾螈之所以不直接使用干细胞来实施“断肢再生”，而是采用更麻烦的，将体细胞“去分化”成胚胎干细胞的方式进行“断肢再生”，可能是因为断肢伤口部分的体细胞中，含有“断肢再生”所需的关键的位置信息，因为，实施“断肢再生”的细胞是需要知道自己在身体的位置坐标，需要知道是要从哪个部分开始再生的。 或许是由于“断肢再生”的结构复杂，工程量浩大，需要的位置信 特别多，使用“去分化”的体细胞转变成的胚胎干细胞，比直接使用干细胞，要方便些。这是我的猜测。而且，蝾螈的断肢再生，虽然是在模拟胚胎时期肢体发育的过程，但是，却又有所不同。它们在断肢再生过程中，需要有一个“追赶动作”（catch up)，也就是说，不管蝾螈是大是小，年龄多大，再生出来的断肢的大小，都要和当时的身体的大小匹配，这在工程上，同样是需要知道大量的三维位置信息的。想想看，我们是如何用AutoCAD建立一个复杂三维图形的？我们是将一个平面一个平面的坐标建立好，然后一层一层(layer)，一个截面，一个截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的点的坐标信息的。如果把蝾螈再生时的“芽基”（blastema）当作一个3D打印头的话，它就是一层一层的将断肢截面“打印”重构出来的，就如同AutoCAD的3D构图，或者3D打印机的工作原理一样。

图72. 3D打印原理。3D打印是首先经过三维构图，电脑拥有所有点的位置信息，然后通过3D打印机，一个截面一个截面，逐层（layer)构建三维立体物件的。

图73. 通过上述简单原理，3D打印可以打印出非常复杂的物件。当然，我们的大脑并不是如图示般生成的，呵呵。不过，蝾螈在“断肢再生”过程中，对肢体的重新构建，却和这个图片非常相似

我对于人体胚胎发育以及蝾螈再生时，如何精确的控制这些三维坐标很感兴趣，要知道，我们的发育与蝾螈的再生，是可以精确“打印”出如眼球这样的精密三维结构的，这在工程上一定要涉及许多的位置信 ，以及位置信 的交换与通信。（眼球的生成要更复杂许多，因为，眼球内部空腔的形成，是通过细胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一个更加高超的工程师）

至于“衰老”这个话题，一如既往的，我们也要从演化的角度上，一步一步的追踪它的演化痕迹。

4.5 不会衰老的脊椎动物

前面我们已经讨论过，在理想状态下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不会衰老，这是显而易见的。它不会衰老的原因我们已经讨论过了，是因为它有超强的再生能力。不过，除了水螅这样的非常低等的生物不会衰老以外，在远比水螅高等的脊椎动物身上，是否也能观察得到不会衰老的现象呢？

英国《生物学快 》在2011年发表了法国里昂第一大学生物学家Yann Voituron团队的一篇文章， 道了一个关于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的项目[44] [68]。洞螈是蝾螈的近亲，是一种只有大概20–30 cm长的小动物。大约从1958年开始，科学家启动了一个项目，观察一群洞螈。当研究项目启动时，这些洞螈年龄大约为10岁。如今50年过去，它们都已60岁了。但研究人员发现，它们根本没有任何衰老的迹象。研究人员估算，洞螈的平均寿命大约为69岁，而上限可能会达到100岁。Yann Voituron研究团队最初认为，洞螈的新陈代谢可能极慢。但是经过研究证实，洞螈与其他两栖动物的新陈代谢相似。研究人员还猜测，洞螈是否拥有特殊的技能，用于清理当细胞线粒体将营养转化为能量时所产生的氧自由基等。自由基积聚与衰老有很大关系，但是事实上洞螈抗氧化行为并无特别之处。研究人员说：“在洞螈身上发现了一个矛盾，它的基础代谢率和抗氧化能力，都没有特别之处，而这两点通常都被认为是提高寿命的重要机制。”

图74. 不会衰老的小动物洞螈。在被观察到可能长达100岁的长寿且不会衰老的同时，它们也被观察到它们的新陈代谢和抗氧化力完全没有什么特别之处

上面的这篇 道有几点有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它们平均寿命的极限之时，也是不会衰老的。而且部分个体寿命可长达100岁；2. 洞螈的新陈代谢和抗氧化力完全没有什么特别之处，它们的新陈代谢一点也不比同类慢；3. 它们是多次繁殖动物。它们每12.5年产卵一次，每次产卵大约35颗；4. 它们生活在一个没有天敌的黑暗环境中，这是一个几乎无压力（stress-free）的生存环境。似乎在无压力的生存环境下，包括洞螈、白蚁的蚁后、血吸虫以及钩虫在内，不管身体大小，它们都倾向于采用长寿的生存策略。

关于脊椎动物的衰老研究，其实在许多年前就开始了。通过对鱼类，两栖类，爬行类，哺乳动物的研究，一般说来，脊椎动物的衰老模型，分为三类：[70][71][72]

1. 快速衰老（rapid senescence）。

2. 逐渐衰老 （gradual senescence）。

3. 可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）。

所谓的“可忽略的衰老/不会衰老（Negligible senescence）”，指的是生物个体的生殖和生理功能只有很微小的，与年龄相关的改变。并且，观察不到到它们的死亡率，会随着年龄的增长而增加。英文定义：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.

对于哺乳动物来说，除了裸鼹鼠（naked mole-rat）外，尚未发现有其他不会衰老（Negligible senescence）的哺乳动物。裸鼹鼠是一个只有8-10厘米长，30-35克重的小动物。裸鼹鼠不但被证明非常长寿，它们有远远超过它的同样大小的小鼠9倍的，长达28年的平均寿命，而且它们还被观察到它们是不会衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼹鼠被观察到在30岁时都还可以生殖，并且，十分有趣的是，它们还几乎不得癌症，因为它们从来没有被观察到身上会产生任何自发性的肿瘤[69]。其实，凡是不会衰老的长寿动物，几乎都需要具备对癌症的超强抑制能力。

图73. 裸鼹鼠（naked mole-rat），一种很小，也很丑陋的小动物。它是哺乳动物中唯一被发现不会衰老的动物。而且，同样有趣的是，它们还几乎不得癌症，它们从来没有被观察到身上会产生任何自发性的肿瘤

关于爬行动物和两栖类的衰老，到目前为止，关于它们的衰老研究和数据其实不是十分的详细。现在的一些研究表明，许多两栖类或许会显露出一些逐渐的衰老迹象，但是它们的衰老的显著程度是要比哺乳动物低许多的。现在有研究表明，有些青蛙虽然寿命不长，但是它们似乎也是属于不会衰老的动物[45]（Negligible senescence），不过关于青蛙是否会衰老还存在一些争议，有研究表明青蛙可能也会出现一些虽然不太明显，但是还是与年龄相关的衰退迹象。所以看起来，两栖类和爬行类似乎是处于一个演化过程中，衰老机制开始产生的过渡阶段。而且，我个人认为，基于它们的生活习性，它们的许多，似乎也没有必要演化出这么一套复杂的渐进式的衰老机制。如许多昆虫一般，它们或许只需要在适当的情况下快速自杀就好了，不需要搞一个渐进式的衰老这么麻烦。

我相信一定程度上的“逐渐衰老”（gradual senescence）模式应该在哺乳动物之前就已经产生了，但是，我个人认为，真正严格意义上的衰老，应该还是出现在哺乳动物身上的——就好象我们人类的衰老模式一样。毕竟，我们好像很少见到老态龙钟的昆虫、青蛙和鱼。

一些爬行动物，比如乌龟或者鳄鱼，它们也被归类于Negligible senescence （不会衰老）类型，它们在成年后，往往便开始变得不会衰老，甚至自然死亡率还会降低。一条70岁的鳄鱼的活力和一条7岁的鳄鱼的活力是一样的。对于鳄鱼来说，限制它们活得更长的，往往是如果体型过大的话，它们可能不能获得足够的食物去喂饱它们自己，它们最后就会被饿死。所以，有人甚至怀疑，鳄鱼或许可以达到某种程度上的“生物学永生”（biologically immortal）。其实，“生物学永生”，即便是某种程度上的“生物学永生”，也是需要解决很多技术问题才能达到的，一个简单的例子，比如牙齿的损耗和龋齿就是个麻烦事，而鳄鱼却是可以终身换牙的。

图.75 1957年在澳大利亚捕获的一条长达8.1米的鳄鱼。如果食物充足的话，鳄鱼似乎是可以无限制的生长的，在不会衰老的同时，有人怀疑它们也可以达到某种程度上的“生物学永生”

另外，通过考古发现，一些大型恐龙的寿命也很长，这可以通过分析它们的骨骼的年轮得知。与鳄鱼和乌龟类似的属于不会衰老的，还有鲟鱼（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美国俄勒冈州和华盛顿州交界的哥伦比亚河的上游，生活着一大群鲟鱼（White sturgeon）。这些鲟鱼都是当年美国大修水电的时候被大坝拦在上游的，它们从此不能回归大海。如今一百多年过去了，哥伦比亚河的下游已经修建了16座大坝，而那些鲟鱼也还好端端的在河上游自在的活着，甚至在百岁高龄还在继续产卵。只是因为河道淤积，产下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。记得National Geographic 频道还是Discovery频道还专门拍过它们的纪录片。而流经温哥华的Fraser River，则是鲟鱼和三文鱼的故乡了，每年都有大批钓鱼爱好者来钓鲟鱼，当然，鲟鱼在温哥华是受保护动物，钓鱼仅供娱乐，钓上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不过三文鱼却是可以保留的，前年秋天，我钓了好多三文鱼，批成鱼柳，放在冰柜，吃了好多个月。呵呵

图76. 一条被钓上的，约1100磅，大概100岁左右的鲟鱼

总之，通过观察几乎不会衰老的洞螈、鳄鱼、裸鼹鼠，以及有超强再生能力的蝾螈，它们都向我们揭示了一个有趣的事实：生命自身，在技术上，实现对机体老化的组织和器官的不断自我修复与更新，同时清除各种垃圾，各种DNA复制中的错误累积，各种蛋白质的损伤，以及消灭由此产生的包括癌细胞在内的各种有害细胞，将癌症发病率控制在一个极低的水平等等，也就是说，在理想状态下保持一种“不老的年轻态”，似乎并没有我们想象中的那么困难。

当我们在讨论衰老与死亡的时候，我们往往会把衰老与死亡混为一谈。但是相信我们讨论到这里的时候，知道衰老的三种模型后，我们应该知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。讨论衰老问题的时候，我们往往会被那些长寿的动物所吸引，在我们观察到了它们寿命长的同时，也开始注意到了它们中的某些种类的不会衰老（Negligible senescence）。我们通过前面几章的分析，相信它们之所以表现出了不会衰老，一个非常重要的原因是它们的生存压力相对较小。它们或者是如鳄鱼般处于生态链的顶端（注：成年鳄鱼不仅仅是处于生态链的顶端，而且还特别耐饥饿，它们可以几个月甚至一年不吃东西，所以生存压力比同处食物链顶端的狮子要小许多）；或者如乌龟般，有龟壳可以保护自己；或者如洞螈般，虽然个子只有不到30厘米长，却可以躲在一个没有天敌的黑暗环境中等等。我们前面讨论已经知道了，压力小的情况下，采用延长寿命的策略有可能更符合竞争的需要。

不过，当我们在讨论这些生存压力相对较小的生物的长寿的时候，我们有没有想过，它们的处于高度竞争环境下的同类，那些虽然并不长寿，但是选择了所谓的快速衰老（rapid senescence）策略的物种，它们是否真的会衰老呢？它们的体内产生了真正意义上的衰老机制吗？它们是否其实直到死亡之前都没有衰老？

我个人相信，它们也是不会衰老的。它们的所谓的快速衰老（rapid senescence），应该被描述为快速程序化死亡（rapid programmed death），它们只是如许多昆虫一般，其实是在精力还非常旺盛的时候，突然掐断了自己的生命。

本章讲述的这些不会衰老的脊椎动物，一如既往的，在证据上支持了生物的内含“永生”属性。只有具备理想状态下的内含的“永生”能力，或者是理想状态下，某种程度上的内含的“永生”能力，生物才可能做到不会衰老，这是很简单的逻辑。

从它们身上观察到的事实告诉我们，似乎，“长生不老”，或者，某种程度上的“长生不老”，好像并不是一件离奇且遥不可及的事情。

待续……….请点击： 死亡起源（十八）

备注与参考文献

[42] Martin Kragl1,3,5,6, Dunja Knapp1,3,5, Eugen Nacu1,3, Shahryar Khattak1,3, Malcolm Maden4, Hans Henning Epperlein2 & Elly M. Tanaka1,3 Cells keep a memory of their tissue origin during axolotl limb regeneration，Nature 460, 60-65 (2 July 2009) | doi:10.1038/nature08152; Received 26 February 2009; Accepted 22 May 2009

[44] Yann Voituron, Michelle de Fraipont, Julien Issartel, Olivier Guillaume, Jean Clobert，Extreme lifespan of the human fish (Proteus anguinus): a challenge for ageing mechanisms Biology letters，Published 12 January 2011. DOI: 10.1098/rsbl.2010.0539

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[68] Wired, Creepy ‘Human Fish’ Can Live 100 Years , 链接出处

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[72] Patnaik BK1.，Ageing in reptiles，Gerontology. 1994;40(2-4):200-20.

死亡起源（十八）—— 哺乳动物的衰老

这一章我们讨论哺乳动物的衰老，以及大脑和智慧的演化对寿命的影响

待到生物演化到哺乳动物阶段以后，与生殖相关的逐步衰老就变得非常普遍了。到目前为止，除了裸鼹鼠外，还没有观察到有其他不会衰老的哺乳动物。

哺乳动物的渐进式衰老现象的产生，我相信是与哺乳动物的生活习性相关的。哺乳动物一方面拥有比低等动物相对更发达的大脑，也因此拥有了超越本能的，更加广泛的学习能力和适应能力。也正因为如此，许多哺乳动物并不能象许多低等生物，可以如某些先进导弹的“发射后不管”一般，也来个“生殖后不管”。许多低等生物，甚至是比较高等的爬行动物的后代，因为母体“生殖后不管”的缘故，它们只是靠遗传获得了一些生物本能，然后靠自己去自生自灭，它们的父母大多都不介入其中或者介入不深。相比之下，哺乳动物，通常需要花费许多时间来哺乳，同时教育后代各种生存的能力。和它们相对发达的大脑相对应的，是有许多需要后天获得的知识都不是自动的写在DNA里面了，这些知识都需要父母亲去教会它们。哺乳动物发达的大脑和这种教育方式，大大增加了它们对环境的适应能力，但也增加了上一代的教育成本，同时也因此产生了下一代对上一代的依赖以及对上一代有更长寿命的需要，因此生殖期结束后自杀并不适合绝大部分的哺乳动物。另外，绝大部分的哺乳动物都是多次繁殖动物，那么在演化过程中，哺乳动物如前文提到的北极灯蛾毛虫一般，重新调整自己的生命周期，演化出一个在性成熟后，随年龄逐步衰老的机制，就是一个水到渠成的事情了。

各种哺乳动物随着大脑的发达程度，许多物种都出现了对工具的使用、语言、分工、合作、沟通， 交、甚至娱乐等等需求，这些都对知识和生存技能的传播提出了更高的要求。许多大型群居哺乳动物，老年个体大脑内存储的知识与生存技能可能对群体的生存和竞争有益。所以，基因里面那些可以将老年期延长的开关就会被自然选择所选择出来并被打开，于是它们的老年寿命就相应延长了。有些哺乳动物即便过了生殖期也还有很长的寿命，如此种种，都是对环境和竞争的适应罢了。

图77. 2013年，BBC的 道，观察到有经验的老年叶猴会帮助年轻的雌性叶猴接生。同样的现象最近也在金丝猴身上被观察到，这被认为可能是灵长类的一种普遍现象。由此可见，许多老年哺乳动物大脑里面积累的知识，对于增加种群的适应性和竞争能力也是有相当大的帮助的

图78. Irene Pepperberg博士和她著名的非洲灰鹦鹉Alex（1976-2007）。大脑只有核桃般大小的Alex被证明可以掌握相当复杂的人类语言，并有一定的数学能力。他可能有大约5岁儿童的智商和2岁儿童的情商。聪明的非洲灰鹦鹉的正常寿命在60岁左右，才31岁便死亡的Alex被认为在死前并没有将它的智力的潜力完全表达出来。可以通过语言和我们进行思想交流的Alex，证明了动物可以拥有相当程度的智商和语言的[73]

当我们知道动物的生长发育，乃至寿命都是可调的以后，那么，关于大脑的发展演化，以及智慧的发展和寿命的关系，就会有一个非常有趣的推理和推论了：

1. 大脑的发育和智慧的增长，是可以增加动物对环境的适应能力和竞争力的，这是很简单的道理。

2. 知识与经验的学习与积累是需要时间的，适应能力是和知识经验的积累相对应的， 这种适应和竞争力因此是和时间相关的。在这种情况下，适当的延缓衰老，延长寿命，是可以增加竞争力的。那么，适当延缓打开衰老开关和死亡开关的个体，因此会被选择出来。两者之间，也会在自然选择的取舍下，达到一个平衡。

3. 也就是说，生物的生长发育以及寿命，是和大脑的发育和智慧的发展相关的。这是一个非常有趣的推论。

至于绝大多数哺乳动物为什么不能够如某些爬行动物一般，采取不会衰老（Negligible senescence）的生存策略，这相信和哺乳动物的演化历史相关。在约2亿年前的三叠纪晚期，早期的哺乳动物与恐龙几乎在同一时期正式出现了。当时君临天下的大小恐龙占据了绝大部分的生态位置，而早期的哺乳动物的体型微不足道，主要靠昆虫等生活在丛林中的小型猎物维生。早期的哺乳动物并不处于生物链的顶端，它们是处于一个生存压力很大的竞争环境的，这些压力往往会导致它们加快世代交替，及时的触发它们的自杀机制以不断适应高压力高变化的环境。所以，现代的科学实验室里，在威胁和压力下变得胸腺缩小，生长缓慢，神经兮兮的幼鼠在我看来，其实不是什么奇怪的事情。 它们在告诉我们，在远古的恐龙时代，那个哺乳动物刚刚出现，只能沦为他人食物的年代，只有这样身形变小，神经兮兮，敏感小心并可以将这种敏感与恐惧遗传[46]的个体才能生存。

下图是一个最早期的哺乳动物，吴氏巨颅兽（Hadrocodium wui）与一枚曲别针的尺寸比较。可以想象，这样的一只动物，在恐龙横行的年代，是一个怎样微不足道的存在。和同时代寿命可能超过200岁的大型恐龙相比，早期的哺乳动物的寿命很可能不会超过现代的一只老鼠，甚至可能只有短短几个月。不过这并不影响它们的后代，可以演化成如弓头鲸一般，拥有超过200年的寿命的巨兽。由此两个极端我们可以看出，即便是哺乳动物，对于寿命这个变量，也可以拥有多么大的调节余地。

图79. 最早期的哺乳动物吴氏巨颅兽（Hadrocodium wui），与一枚曲别针比较大小，它的寿命相信不会超过现代的一只老鼠

图80. 哺乳动物中，寿命可能长达200岁的弓头鲸（Bowhead whale），通过比较吴氏巨颅兽和弓头鲸，我们可以看出，即便是哺乳动物，对于寿命这个变量，也可以拥有多么大的调节余地

另外呢，传统上人们认为的，动物小则新陈代谢会加快，因此寿命短云云，其实是不准确的，这点可以从体型同样很小，新陈代谢也不慢，却非常长寿的洞螈身上得到验证。寿命和体型大小无必然联系，只和压力以及相应的生存策略有关。不过动物因体型小而导致生存压力大倒是很常见。

打个简单的比方，一些不会衰老的大型爬行动物就好比是植物中寿命极长的大型乔木，而早期的哺乳动物就好像是寿命很短的小型灌木甚至一年生草本植物一般，或者如动物界中，寿命极短的昆虫一般。它们对寿命采用不同的策略，只不过是适应环境，各取其道而已。不过，相对发达的大脑、哺乳以及育儿却又延续了哺乳动物的生殖寿命，导致了它们生殖期结束后，即要自杀却又不能象许多低等小型动物一般在生殖后立即自杀，这便是一个矛盾。或许是为了解决这个矛盾，渐进式的衰老机制便在演化过程中被选择出来了。亿万年后，风水轮流 转，大型爬行动物的灭绝，让哺乳动物登上了历史舞台。不过，哺乳动物在早期演化出来的这种衰老与死亡机制，也就一并遗传下来了。

讨论到这里，有一个小细节其实可以讨论一下的。上一章我们讨论过了鳄鱼的牙齿。因为，若要象鳄鱼那般不会衰老，是需要满足许多技术细节的。 比如牙齿的磨损就是一个大问题，而鳄鱼是可以终身换牙齿的。 和鳄鱼相比，大部的哺乳动物只能更换一次牙齿，或者不换牙。其实，更换一次牙齿，和终生换牙，在技术上，区别并不是很大。鳄鱼之所以可以终身换牙，是因为鳄鱼牙板上有干细胞，这些干细胞可以生成新的牙齿。而通过从猪的身上的研究表明，成年猪在换牙之后，它们的牙板发生了细胞凋亡。而我们知道，细胞的凋亡，是程序化的。由此可见，许多哺乳动物其实只是在第二次换牙后，关闭了这个开关而已，并非我们在技术上做不到。

那么哺乳动物的体内究竟发生了什么，导致了哺乳动物的衰老呢？ 哺乳动物体内的衰老机制又是如何产生的呢？关于哺乳动物，包括我们体内的衰老和死亡机制，科学界还不十分清楚，有时甚至还很混乱，经常时不时的有这样或者那样的发现说，发现了某个“长寿基因”，找到了“青春的源泉了”，随后又被更新的发现所推翻。不过，我们或许也可以从一些极端现象中来寻找一些端倪。

其实关于衰老和死亡的起源，通过前面漫长的讨论，我们已经基本了解了，我在下面再简单重新理顺一下：

首先，我们需要注意到，哺乳动物体内是有“永生”的细胞的。首先我们的生殖细胞便是永生的，如果没有生殖细胞的永生，我们就不可能传宗接代。它们可以无限制的分裂，并没有如体细胞般的有分裂次数限制，也没有所谓的端粒长度等等的限制，也因此没有所谓寿命的限制。其次，哺乳动物体内的癌细胞因为某种故障所致，也变成了“永生”的，它也可以无限制的分裂。另外呢，哺乳动物体内是有成体干细胞的，这些干细胞参与了受损器官的修复以及血液和皮肤的再生，它们似乎也是没有分裂限制的。老鼠骨髓内部由造血干细胞分化出的第一代造血祖细胞也可以再生很长时间——虽然没有干细胞那么长[47]。我们现在也知道了，体细胞和胚胎干细胞之间，其实差别不大，体细胞是可以被逆诱导成可以“永生”的多能干细胞的，它们本质上是同一个东西——就好比蜜蜂的蜂后于工蜂是同一个东西一样。 所有的这些，都在告诉我们，曾经存在于水螅体内的“永生”的本能，其实都还存在于我们的细胞和整个系统之中，之所以没有表现出来，只是因为它们被压制住了。

其次，我们应该注意到，哺乳动物的衰老，从来就是与生殖相关的，而不是与年龄相关。所以我们可以观察到一个15岁的人类没有衰老，而一只15岁的狗已经严重衰老了。既然我们已经知道，理想状态下的“永生”才是生命的基本属性，细胞总是可以通过各种手段，获得相当程度上的“永生”。而且，我们也知道，寿命也对于生命来说，也是一个可以调整的变量。我们的整个机体，也需要在必要的情况下，在环境改变后，在各种需要延长或者缩短寿命的情况下，改变自己的寿命或者衰老速度，以此来适应自然选择。

那么现在我们可以查找一下，我们已知的可以和全身细胞通讯的机制有哪些呢？按照这个要求来寻找，我们很快可以找到符合这个条件的内分泌系统、以及由内分泌系统所产生的化学物质——激素和各种信 分子。激素是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，它的分泌量非常非常的小，但是却效果非常明显，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。

我们在前面已经讨论过了，激素是一种信使，是身体各部分通讯的媒介，是它们用来和细胞通讯的工具。大多数激素通过与特定的胞内或细胞膜表面的“受体”（Receptor），结合来启动特定的细胞作出应答。现代的研究告诉我们，大脑是我们内分泌系统的主腺。它一方面通过遍布全身的神经系统来调控我们的各种生理机能，另一方面还通过分泌各种脑激素来调控内分泌系统分泌各种激素，从而达到直接或者间接与人体各个组织器官以及细胞通讯的能力。另外呢，激素并不仅仅是由内分泌系统产生的，神经系统和免疫系统也会产生一些细胞因子(细胞激素)，并反过来影响内分泌系统和其他系统，形成一种反馈循环。这三大系统的纠葛与相互作用，构成了一个非常复杂的内分泌——神经——免疫系统 络。

图81. 压力与内分泌——神经——免疫系统 络的复杂关系

而根据我们前面的分析，“广义的压力”是造成衰老和死亡的一个关键因素，也是生物调整自己寿命的一个主要参考参数。而我们知道，我们的大脑是“广义压力”的汇集点，所有的压力最终都会通过神经系统或者其他渠道汇集到大脑。因此，由大脑来反馈和适应压力，并调控生命周期以及各阶段寿命的长短，并通过各种表观遗传来应对压力，做一些后天改变，并且对改变有选择性的遗传或者部分遗传，将是一件非常自然的事情。这也反过来解释了为什么大脑会是我们内分泌系统的主腺体。大脑还可以通过内分泌系统去调控我们的免疫系统以及我们的生长、发育、衰老等等全系列过程。总之，我们的压力汇聚点——大脑控制了我们的神经、内分泌以及免疫这三个与我们衰老和死亡密切相关的系统。所以，如果大脑的内分泌出现了故障，我们往往可以观察到许多与生长发育相关的故障：比如，侏儒症，巨人症等等。

另外，或许是为了确保这套系统能够杀死我们，我们系统中可能还有一些自毁装置。即便在控制系统也就是我们整个控制的中枢——大脑的某些功能失效的时候，也可以自动诱发我们身体的一些关键部位的组织细胞自杀（凋亡），导致我们整个系统自毁。在讨论癌症的时候我们已经提到了，许多种类的细胞的生长都是需要细胞因子（一种信 分子）的刺激的，如骨髓细胞的生长就需要相关的细胞因子，体外培养的骨髓细胞如果没有得到细胞因子，也就是说失去了那些持续通知它们，告诉它们让它们继续活着的信 ，它们就会立刻开始进入凋亡程序，也就是主动自杀。这其实有点象我们电路设计的一个常用思路：我们会利用一个继电器的“常开电路”来控制一个电路，这个电路的运转是需要一个控制信 的，这个控制信 就是维持对继电器的通电，只有当继电器通电的情况下，这个电路才能维持运转，一旦这个继电器失去维持它吸合的信 电流的时候，这个继电器就会断开，那么整个电路系统也就停止了。

我们的基因里面也有许多各种各样的细胞生长促进和抑制基因，前面已经讨论过了，在癌症研究里面，许多都被认为与癌症相关，被称为原癌基因和肿瘤抑制基因。它们若突变，往往会引起各种问题。其实这些基因存在的更主要的原因应该是，它们中的某些，是用来进行生长发育以及寿命调节的，目的之一是让我们缩短或者延长寿命的，癌症其实只是一个副产品。它们如何工作，以及工作的结果如何，就看我们的系统如何调配这些控制因子了。

现代关于免疫学的研究告诉我们，我们的免疫系统，神经系统（包括神经内分泌），内分泌系统这三大系统是高度协调统一的。内分泌系统产生各种激素，也就是信 分子与各个系统通信，反过来，免疫系统和神经系统也会产生信 分子，影响内分泌系统。这三大系统通过“信息分子——受体”这样的方式，互相联系，互相通讯，互相影响。而压力这个参数，则处在三大系统的中间位置，同时对三大系统施加影响。

广义的压力其实代表的是周边环境和自然选择对我们的的影响，为了适应自然和竞争的需要，围绕这压力这个中心，基于我们拥有内含的理性状态下“永生”能力，或者某种程度上的“永生”能力，生物需要在“永生”的基础上，将自身的生长、发育、衰老、死亡、以及寿命等等，变成可调的。这种可调能力，也成为了演化和竞争中的一个非常重要适应手段，生物时不时的调整和改变这个变量，这对于它们对自然选择和环境的适应，起到了非常重要的作用。

与此同时，随着各种哺乳动物的智慧的发展，大脑和智慧以及经验的积累，在提高竞争力的同时（这意味着竞争的压力会降低），也会在自然选择的作用下，影响哺乳动物的寿命。

总之，因为某种程度上的“永生”并不困难，所以，寿命，包括细胞和生物整体的寿命，因此可以成为演化和竞争的一个可调节的手段，生长发育因此也是可调的，死亡也因此是一种程序化行为，衰老也是程序化行为，甚至机体对癌症的抑制，也应该是可调的，过了一定的年龄以后，我们机体对癌症的抑制肯定是“故意放水”了的。 我们连衰老和死亡都是程序控制下的主动行为，何况对癌症的抑制乎？………

待续……….

备注与参考文献

[46] Nature, Fearful memories haunt mouse descendants， Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations 链接出处

[47] Busch K1, Klapproth K1, Barile M2, Flossdorf M2, Holland-Letz T3, Schlenner SM4, Reth M5, H?fer T2, Rodewald HR1. Fundamental properties of unperturbed haematopoiesis from stem cells in vivo. Nature. 2015 Feb 26;518(7540):542-6. doi: 10.1038/nature14242. Epub 2015 Feb 11.

[73]参考维基百科词条：Alex (parrot)，
https://en.wikipedia.org/wiki/Alex_(parrot)