导读
德国哲学家莱布尼茨说过：“世上没有两片完全相同的树叶”，人亦是如此。血友病治疗过程中，由于不同患者的治疗目标、出血情况、疾病发生情况存在较大差异，故使用固定剂量的凝血因子Ⅷ（FVIII）进行预防治疗，往往不能满足临床需求1。国内外的指南均强烈建议根据患者自身情况和药动学（PK）特点制定最佳的个体化用药方案1。依据个体药动学参数和需求制定个体的给药方案，能够有效地预防出血，减轻患者经济负担，具有显著的疗效优越性1。
为探究FVIII的药动学特征及其影响因素，以及基于药学指导的个体化治疗方法和临床应用，《中国药学杂志》发布了一项综述研究，以期为Ａ型血友病患者的临床治疗和个体化给药提供参考。
日新月异，蒸蒸日上——国内已上市的FVIII产品概览1
血源性rFVIII制剂：
虽经过病毒灭活处理，但仍然无法完全避免血源性病毒的感染。
基因重组FVIII（rFVIII）制剂：
可有效降低血源性病毒传播的风险，提升产品的安全性。
rFVIII分类
根据生产技术：rFVIII产品可划分为３代（图1）：
图１ 根据生产技术划分的rFVIII产品
根据半衰期的长短：可分为标准半衰期型（SHL）和长半衰期型（EHL）。目前，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于血友病A FⅧ替代治疗的rAHF-PFM等进口rFVIII产品，均属SHL；尚无国产rFVIII制剂获批。
科学检测，精准把握——药动学参数概览1
PK定义及意义：
药动学（PK）是运用数学方法定量研究和阐述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律的科学。
患者间的PK特征可能存在较大差异，影响体内的药物浓度水平，进而影响疗效。
rFVIII与血源性FVIII体内过程相似，均在凝血过程中被消耗或与Ｃ反应蛋白作用失活。rFVIII的典型血药浓度时间曲线见图２。
图２ rFVIII的血药浓度-时间曲线示意图
主要的PK参数及重要意义（表1）：
表1 PK参数及意义
抽丝剥茧，条分缕析——影响rFVIII PK参数的相关因素概览1
制剂类型影响：
全链rFVIII vs. Ｂ结构缺失的rFVIII：
Ｂ结构可能与rFVIII体内的稳定性有关，缺乏Ｂ结构可能会降低rFVIII在体内的稳定性。
在相同年龄组的人群中，与全链rFVIII相比，Ｂ结构域缺失的SHL rFVIII的清除率偏高，峰浓度、AUC较低。
年龄影响：
与成人患者相比，儿童患者的每千克体重的暴露量较低、Vd大、CL较高、半衰期较短。
体重影响：
患者的体重可影响FVIII的Vd，Vd常随体重呈非线性增长。
血管性血友病因子（vWF）抗原量和血型：
vWF可作为抵抗FVIII降解的保护剂，减慢FVIII在体内的代谢，从而降低机体对FVIII的清除率。
量身定制，因人而异——个体化用药方案的设计1
个体化给药方法：
基于经验的个体化给药：方便快捷，但由于未能充分考虑FVIII药动学的个体间差异，且受个体的工作经验限制，常需要多次用药调整。
基于经典药代动力学指导的的个体化给药：可较准确估算个体的药动学参数，但常需通过收集患者给药后多个血样（至少８个取样点），存在操作困难、出血风险大，检测成本昂贵等缺点，难以广泛使用。
基于最大后验贝叶斯法的个体化给药：
优点：可克服经典药动学方法的缺点，采集2-3个采样点即可准确估算个体药动学参数，进而调整剂量。因此，该方法被多个诊疗指南推荐采用。最大后验贝叶斯法的具体流程见图3。
图３ 基于最大后验贝叶斯法的rFVIII个体化给药流程
临床应用：Pasca等的研究中发现，与经验性给药相比，使用最大后验贝叶斯法进行个体化给药可以降低81.8%的患者rFVIII的消耗量，降低15.8%的药品费用2。Ｍegías Vericat的研究还表明，即使在已长期稳定使用rFVIII预防治疗的患者中，使用最大后验贝叶斯法调整用药方案，可以进一步降低约10%的自发性出血3。
基于最大后验贝叶斯法的个体化给药工具：PK软件
为了更方便快捷地计算PK参数，武田研发了一款PK指导下的血友病A管理工具（以下简称“PK软件”）4。该软件目前已通过国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于16岁及以上（体重45 kg及以上）接受注射用重组人凝血因子VIII（rAHF-PFM）治疗的血友病A患者4。
Saket Badl等研究显示，PK软件辅助下的个体化预防治疗可提高患者依从性5。Mingot-Castellano ME等研究显示，PK软件辅助后的个体化预防治疗，年出血率（ABR）及年关节出血率（AJBR）显著降低，优化了凝血因子的使用6。
总结
参考文献：
1. 殷怡维,等.中国药学杂志.2021;56(24):1968-1973
2. Samantha Pasca,et al. Thromb Res. 2017 Sep;157:58-63
3. J E Megías-Vericat,et al. Thromb Res. 2019 Feb;174:151-162
4. https://www.advate.com/mypkfit
5. Saket Badle,et al. Presented at the WFH 2018 world congress. Poster T-MP-87
6. Mingot-Castellano ME,et al.Haemophilia 2018 Sep;24(5) :e338-e343
审批编 ：VV-MEDMAT- 63030
审批时间：2/28/2022
过期时间：2/28/2024
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