生理药代动力学软件模拟技术在药物研发和评价中的应用

生理药代动力学软件模拟技术在药物研发和评价中的应用

《药学研究》 2022 Vol. 41, No.3

王迪, 张娟, 李睿, 李攀

江苏省食品药品监督检验研究院

山东省食品药品检验研究院

中山大学药学院

摘要

生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) 软件模拟技术是通过计算机软件构建模型,模拟机体生理或病理环境,用以预测药物在体内的药代动力学行为(吸收?分布?代谢?排泄)?本综述概述了生理药代动力学模型的常用功能模块?在药物早期研发和新制剂研究?食物影响药物相互作用?儿童药物研究?吸入制剂开发及仿制药一致性评价等多方面的应用,并简要介绍了常用生理药代动力学软件的特点?讨论了生理药代动力学模型的当前挑战,包括模型建立的适用范围,模型准确性评估的判断标准等方面内容?

关键词

药物代谢动力学; 生理药代动力学; PK-Sim; Simcyp Simulator; GastroPlus

新药研发过程中药物对人体的安全性和有效性是考虑其成药性的重要因素,因此药物在人体内的药代动力学(pharmacokinetic, PK)行为被日益关注,这要求研发者对药物在机体内的PK 行为有更深入透彻的研究?生理药代动力学(PBPK)模型可以通过药物的理化性质和体外试验获得的数据模拟药物在各种组织以及血液中的经时变化过程?此外,还能将药物在动物体内的PK 行为,通过种属间外推,预测人体PK?因此,利用基于PBPK 模型的计算机软件模拟技术,预测药物在动物甚至是人体内的PK 行为成为药物药代动力学研究的一种途径?

最早的PBPK 模型由瑞典生理学家和生物物理学家Teorell开发,是一个由5 个房室构成,用以表征循环系统?药物处置?液体体积?肾脏消除和组织失活的模型[1] ?传统的房室模型仅描述了药物自身动力学变化的相关参数,PBPK 模型考虑了影响药物吸收?分布和消除等过程因素,描述药物在各组织及器官中的暴露量及其经时变化过程[2] ?因此,PBPK 模型允许早期预测局部器官组织浓度,这可以与药效学模型相关联,评估任何特定组织的反应?此外,在PBPK模型中,所需参数是从体外实验和生理学实验确定的,因此可以在动物体内测试之前提供人类和动物血浆药时曲线的预测值?在药物开发过程中建立临床前模型准确评估不同处方的PK 可大大缩短研发时间,提高人体PK 预测的可信度,同时为临床安全用药提供参考依据?

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基于PBPK 模型的计算机软件模拟技术功能模块

PBPK 模型由不同的功能模块组成,组合连接不同的模块可以实现不同的功能,现对PBPK 模型的常用模块做简要介绍?

1.1 基础模块

基础模块一般包括PK 模块,参数敏感性分析模块,优化模块等?PK 模块可以预测药物理化性质以及在健康和疾病状态下的各种给药途径的药物暴露?参数敏感性分析模块可以对药物的敏感参数进行分析,有利于研究其在体内的药代动力学行为?已有研究者通过该分析模块研究发现溶解度?粒径?胃排空速率和表观渗透系数影响药物在人体中的PK[3-7] ?优化模块可以对模型进行优化?PK模块还可以模拟机体胃肠道中的生理环境,预测药物在胃肠道各部位的吸收情况及程度[8] ?有 道利用PBPK 模型准确预测出利培酮及格列齐特的主要吸收部位均为十二指肠和空肠,吸收程度分别为82.2%及69.9%(见图1)[9-10] ?

1.2 群体PK 模拟模块

群体PK 模拟和虚拟生物等效性(bioequivalence, BE)试验,为药物生物等效性研究提供新思路[11-12] ?群体PK 模拟是通过设置研究对象的个数,性别,年龄,身高,种族,健康状态等群体参数,通过软件随机产生一定数量的虚拟人群,模拟药物在这些人群中的药代动力学?群体PK 模拟可以考察药物在个体间的变异情况,结合虚拟交叉试验,可以进行仿制药与参比制剂的虚拟BE 研究,这对目前仿制药一致性评价以及BE 豁免具有参考意义?

1.3 药物的体内外相关性研究模块

体内外相关性(in vitro-in vivo correlation, IVIVC)模块可以通过体外与体内的相关参数的输入进行IVIVC 研究?IVIVC 是利用计算机软件描述药物的体外特征与体内行为的一种数学模型[13] ?通过卷积和去卷积方法将药物制剂的体外特性与其体内行为相关联,阐明影响药物制剂口服吸收的决定因素,对药物的非临床研究?质量控制?安全风险评估及生物豁免具有重要的意义?

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PBPK 常用软件简介

虽然PBPK 模型作为预测和机制性的药代动力学分析工具广泛用于药物研究的各阶段,然而,不同商业化的PBPK模型的结构存在很大差异?目前,用于PK 参数模拟?预测及相关应用的PBPK 软件主要包括3 种,分别是:德国拜尔公司的PK-Sim ??美国Certara 公司的Simcyp ? Simulator 和美国Simulations Plus 公司的GastroPlus TM ?上述软件与诺华?罗氏及辉瑞等全球Top10 制药企业及FDA?EMA?日本厚生省及NMPA 等药物监管部门均有相关合作,并得到认可?此外,还有一些软件如MATLAB ? 和STELLA ? , 以及一些公司利用商用PBPK 模型,根据研发的特定需求量身定制的模型?

2.1 GastroPlus TM

GastroPlus TM 是第一个基于PBPK 模型整体描述药物在胃肠道(GI)PK 过程的商业软件[14] ?GastroPlus TM 内置了独有的高级房室吸收与转运模型(advanced compartmental absorption and transit model, ACAT)[15] ,其结构示意图如图2 所示,该模型是在密西根大学Amidon 教授和FDA 药品审评中心Yu 博士共同开发的CAT 模型上进一步优化而来[16] ?

它按生理学特征将胃肠道分为9 个房室,考虑了药物在胃肠道中的6 种状态,可模拟药物活性成分(active pharmaceutical ingredient, API)及其制剂在动物及人体的药动学过程?它的PBPK 模型可以构建比格犬?大鼠?小鼠及猴的整体生理药动学模型,并可通过种属间外推以模拟人体的药代动力学行为?它的年龄相关群体生理参数估计(population estimates for age related physiology, PEAR)功能可估算不同年龄人群的生理参数,搭建人的生理处置模型?它的PKPlus TM 模块可以计算PK 参数并拟合出最优的房室模型?其内置的IVIVCPlus TM 模块可以进行IVIVC 研究?除了传统的IVIVC 计算方法,GastroPlus TM 还具有特有的机制性去卷积方法[14] ?

2.2 PK-Sim ?

PK-Sim 是一款基于生理药代动力学(physiologically-based pharmacokinetic, PBPK)模型模拟药物在体内吸收?分布?代谢?排泄过程的软件?它的集成数据库包含了人以及实验室动物(小鼠?大鼠?小型猪?狗和猴)的所有解剖学和生理学参数?内置的PBPK 模型能够整合各功能模块快速有效的构建模型并计算相关PK 参数?如图3 所示(部分在图中未展现),PK-Sim?将胃肠道分为胃;上?下十二指肠;上?下空肠;上?下回肠;盲肠上行?横向?下行和乙状结肠以及直肠等12 个节段[17] ?其模块化架构可以选择不同组合的模块以满足药物研发过程中的不同需求,其应用涵盖了药物的临床前研究以及临床研究[18] ?

2.3 Simcyp? Simulator

Simcyp Simulator 软件整合了多房室的胃肠道转运(advanced dissolution absorption and metabolism, ADAM)模型[14] ,可以预测药物在人?大鼠?小鼠以及犬体内的药代动力学行为,并分析其药动学?该软件还设有专门的儿童模块,用以研究药物在儿童体内的药代动力学行为?ADAM 模型的结构和特征如图4 所示,它将胃肠道分割为一个胃?七个小肠(1 个十二指肠?2 个空肠?4 个回肠)和一个结肠房室,在每个房室内,药物可以同时存在未释放?未溶解(固体颗粒)?溶解?过饱和和降解多种状态?ADAM 可以模拟在禁食和餐后状态下胃肠道局部pH 和胆酸盐浓度?ADAM 模型还可用于建立基于生理学(physiologically-based, PB)的体内外相关性(in vitro – in vivo correlation, IVIVC)模型(PB-IVIVC),与传统的经验性去卷积方法建立的相关性不同,PB-IVIVC 考虑了胃肠道转运?渗透?首过代谢等因素对药物的影响[14] ?

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应用

3.1 药物早期研发和新制剂研究

3.2 仿制药一致性评价

仿制药质量与疗效一致性评价是当前药学研究的热点?PBPK 模型可以通过虚拟群体药代动力学模拟和虚拟交叉试验快速高效的对仿制药和参比制剂进行虚拟生物等效性试验,评价仿制药的性能?Ibarra 等[21]通过PK-Sim软件以1 000 名虚拟高加索人(50%男性,年龄在18 至50 岁之间,标准体重)模拟原研制剂和其两种仿制制剂的单剂量给药PK 曲线,评估了乌拉圭市场上25 mg规格卡维地洛片仿制制剂与原研药Dilatrend的性能,体外释放与原研药存在差异的两个仿制药(两个仿制药产品与原研药的f 2 因子均小于30),虚拟BE 的结果也显示生物不等效[90%置信区间,C max (T/ R)>125%]?6 只实验比格犬BE试验结果显示仿制制剂T 1 和T 2 的C max 和AUC 与原研药相比在90%置信区间均超过80%~125%的范围,Yang 等[12] 通过群体模拟试验评估了口服拉西地平制剂在比格犬体内的生物等效性,24 只比格犬虚拟BE 结果显示生物等效,说明随着样本量的增大,模拟的24 只比格犬可以克服由6 只实验比格犬个体间变异引起的生物不等效?

3.3 食物效性对药物PK 的影响

食物的作用可能影响药物的吸收,会导致人体PK 参数的升高或降低[22] ,进而影响药物的有效性和安全性?因此,研究食物对药物PK 的影响具有重要的科学意义?然而,食物对药物PK 的影响机制比较复杂,食物带来的生理变化和物理化学因素均会对药物的吸收,分布,代谢和排泄产生影响[23] ?早期使用BCS(biopharmaceutics classification system)?BDDCS(biopharmaceutics drug disposition classification system)分类系统和QSAR(quantitative structure – activity relationship)模型研究食物效应对药物PK的影响?

然而,这种研究结果是定性而非定量的,且研究方法仅基于药物性质而未考虑制剂对药物的影响?相比之下,PBPK 模型可以考虑食物摄入后一系列的生理变化和相互作用,结合适当的体外药物和制剂特定数据,对制剂特异性食物效性进行定量预测[24] ?已有 道成功地利用PBPK 模型根据比格犬研究数据预测了人的食物效应,预测结果与试验结果高度重合[25] ?Patel 等[24] 使用PBPK 模型预测评价了硝苯地平制剂的特异性食物效应,考虑到受试者在空腹和餐后特定胃肠道区段中的局部条件(pH?胆酸盐浓度?粒度等),在PBPK 模型中使用扩散层模型将这种释放药物的溶解作为单独的步骤处理?发现食物使硝苯地平吸收速率变慢,即T max 增加,C max 降低,但对吸收程度没有显著影响(吸收分数AUC 影响不大)?Henze 等[26] 利用PBPK 模型研究了小型猪在甲氧氯普胺给药后不同食物类型对其胃排空速率的影响?PBPK 模型还可以探讨食物效应的机制,Cvijic＇ 等[27] 选择阿替洛尔?盐酸二甲双胍和呋塞米三种表现出负面食物效应的低渗透性药物,以高溶解性和高渗透性的酒石酸美托洛尔作阴性对照,利用PBPK 模型分别建立各药物胃肠道口服吸收模型并探讨食物影响药物口服吸收的可能机制?研究结果表明,食物增加了胃肠道黏度是限制药物口服吸收的关键因素之一,其渗透性和吸收受限于肠的上部?

3.4 药物相互作用(drug-drug interactions, DDI)

全面研究药物间的相互作用,可深入了解药物的性质并指导临床用药安全?药物代谢酶和/ 或转运蛋白(转运体)介导的药物-药物相互作用会对药物的代谢特征产生明显的影响?Qi 等[28]建立PBPK 模型,研究了伏立康唑与质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)(奥美拉唑,艾美拉唑,兰索拉唑和雷贝拉唑)之间的DDI,预测的药时曲线在健康受试者中得到验证,模拟结果表明,当分别与奥美拉唑,艾美拉唑,兰索拉唑和雷贝拉唑合并用药时,伏立康唑的(AUC 0~t )分别增加了39%?18%?12%和1%?奥美拉唑是最有效的CYP2C19 抑制剂,而雷贝拉唑对伏立康唑没有影响(对伏立康唑暴露的影响程度顺序为:奥美拉唑>艾美拉唑>兰索拉唑>雷贝拉唑)?

然而,考虑到治疗浓度范围,无论共同使用哪种PPI,都不需要调整伏立康唑的剂量?这一结果显示出PBPK 软件在预测多剂量PPI 与伏立康唑联合给药DDI 的潜力?Jamei等[29] 利用PBPK 模型考察了心脏移植患者体内OATP 抑制剂环孢素对瑞舒伐他汀暴露的影响,与对照值相比,AUC 和Cmax值分别在移植受者中增加了7.1 倍和10.6 倍?

3.5 儿科药物研发

儿童和成人不同的生理和解剖学特征可能会影响药物的PK 行为?因此,成人的药物临床研究不能直接转移到儿童,需要对用药剂量?间隔及处方等做进一步的研究,以保证临床用药安全?PBPK 模型可模拟药物在儿童体内的PK 行为,为儿童临床用药提供依据?表1 列举了近几年来不同药代动力学软件在儿科用药评价中的应用?

3.6 吸入制剂研究

肺部给药因首过效应低?对局部呼吸系统疾病起效快?无创而被广泛关注[34] ?基于计算机的药物局部暴露的机制性建模有可能加速吸入API 和制剂的开发?GastroPlus TM 是目前唯一能将PBPK 模型与机制性模型相结合,并用于解释吸入制剂的肺部沉积?溶解?渗透及吸收的软件[35] ?它包含一个“额外给药途径模块(ADRM)”,可用于预测吸入粉雾剂和气雾剂的肺沉积和全身吸收[36] ,内置的沉积模型利用肺部生理学的某些特性(肺总容量和气流量[37] )来计算肺部沉积,例如?Vulovic＇ 等[38] 将计算流体动力学与GastroPlus TM 中的PBPK 模型相结合,评估了不同的气溶胶化作用对盐酸阿米洛利吸入粉雾剂肺部沉积的影响[38] ?

Simcyp和PK-Sim允许将吸收房室定义为肺部,来预测肺部给药的PK?Stass 等[39] 使用PK-SIM 对健康志愿者中获得的PK 数据进行去卷积,获得了吸入环丙沙星在气管?支气管和肺泡间质中药物沉积对全身暴露的相对贡献?Gauhua 等[40] 使用嵌入在Simcyp PBPK 模型中的多房室肺模型研究了抗结核药物的肺部和全身药代动力学?

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结语与展望

目前,PBPK 模型已应用于药物早期研发和新制剂研究?食物效性?DDI?儿童药物研究?吸入制剂开发以及仿制药一致性评价等多方面,特别在仿制药质量与疗效一致性评价工作中表现突出?群体PK 模拟?虚拟BE 试验减少了试验动物的使用,降低了临床试验的风险,加快了仿制药研究的进程?几款PBPK 软件各有所长,其中GastroPlus TM 应用最为广泛,除可研究普通给药途径的药物外,在肺部给药研究中也表现良好?Simcyp 在儿童给药研究中应用广泛?总之,PBPK 模型的发展为药物的深入研究提供了新的思路和方法,解决了一系列运用传统方法难以解决的问题?基于PBPK 模型的药物代谢动力学模拟软件能够快速了解API 性质和生物利用度,已成为预测药物体内特征的有力工具[6] ?

然而,软件模拟也存在一定的不足,模拟软件对药物的预测有一定的局限性,例如,GastroPlus TM 软件只能预测药物分子,不能对其盐及立体异构体进行药代动力学预测?此外,模型的建立需要药物大量的参数的输入,为评估所建模型的准确性,需对模型进行进一步的验证和优化,模型的优化需要研究者了解药物性质参数对药物体内PK 的影响?再者,对于模型的准确性评估目前尚无统一标准,有文献以软件模拟的预测值在试验观测值的两倍以内作为模型的可接受标准[28] ,另有文献以预测误差(prediction error, %PE)作为其评估标准[41] ?该类软件还需进一步完善和发展?总之,PBPK软件模拟技术与药学等相关学科有力结合,必将为新药研发做出突出的贡献?

参考文献

详见《药学研究》 2022 Vol. 41, No.3

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