PPARγ 刺激促进将淀粉样变性的纤维化及改善动物认知

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，目前尚无有效的临床药物可以延缓其进展，给患者家庭和整个 会带来严重负担。β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和 tau 缠结是 AD 的病理标志，神经炎症在AD的发病机制和进展中也起着重要作用。

在 AD 中，活化的小胶质细胞能够结合和吞噬可溶性 Aβ，并且还能结合纤维状Aβ聚集体。随着时间的推移，小胶质细胞活动减少允许纤维状淀粉样变性扩大，因此小胶质细胞的慢性激活对疾病进展具有不利影响，抗炎药治疗可能会缓解 AD 进展。吡格列酮是一种抗炎胰岛素增敏剂，可以使小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转变。因此，来自DZNE – 德国神经退行性疾病中心的研究团队监测AD模型小鼠中过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 激动剂吡格列酮长期治疗的效果。

研究结果

1、吡格列酮长期治疗引起 PS2APP小鼠Aβ-PET信 显著增加

与载体处理的野生型小鼠相比，载体处理组的PS2APP 小鼠在 8、13个月时Aβ-PET升高。与未经治疗的PS2APP小鼠相比，治疗组Aβ-PET 信 显著升高，野生型小鼠的吡格列酮治疗未引起 Aβ-PET S信 变化。综上，Aβ-PET 信 显著增加，这意味着在PS2APP 小鼠中吡格列酮治疗下原纤维 Aβ 水平增加。

2、App NL – G – F小鼠在慢性 PPARγ 刺激期间纤维状Aβ强烈增加

图1 App NL – G – F小鼠在 PPARγ 刺激后明显的 Aβ-PET 信 增加

3、吡格列酮在两种不同的小鼠模型中引发Aβ斑块纤维化增加

在两种小鼠模型中，与载体处理的动物相比，吡格列酮处理下甲氧基-X04 染色的原纤维 Aβ 的比例显着增加，斑块组成也发生变化，从密度较低的原纤维状淀粉样蛋白聚集体变为纤维状 Aβ-组分。

4、PPARγ 刺激会降低两种模型小鼠中小胶质细胞的激活

图2 吡格列酮治疗可减少两种AD小鼠模型中的小胶质细胞活化

5、慢性吡格列酮治疗可改善认知功能

与未治疗的小鼠相比，PS2APP小鼠用吡格列酮治疗导致水迷宫分析指数显著降低（图 3A），表明动物的认知功能有所改善。而在野生小鼠中，治疗和未治疗的动物之间没有差异。吡格列酮处理的PS2APP小鼠的水迷宫性能指数与Aβ-PET信 的增加率密切相关（图 3C）。在PS2APP小鼠中，与未治疗的动物相比，吡格列酮治疗显着挽救了海马 CA1 区的树突棘密度（图 3E）。

图3 改进的空间学习与 PS2APP 小鼠中 Aβ-PET 变化率的增加相关

参考文献

Blume T, Deussing M, Biechele G, Peters F, Zott B, Schmidt C, Franzmeier N, Wind K, Eckenweber F, Sacher C, Shi Y, Ochs K, Kleinberger G, Xiang X, Focke C, Lindner S, Gildehaus F-J, Beyer L, von Ungern-Sternberg B, Bartenstein P, Baumann K, Adelsberger H, Rominger A, Cumming P, Willem M, Dorostkar MM, Herms J and Brendel M (2022) Chronic PPARγ Stimulation Shifts Amyloidosis to Higher Fibrillarity but Improves Cognition. Front. Aging Neurosci. 14:854031.

doi: 10.3389/fnagi.2022.854031