先睹为快
靶点
FLAP：5-脂氧合酶激活蛋白（PDB ID：2Q7M）
数据库
Molport数据库（6255980个小分子）
ChEMBL数据库（267个已知FLAP抑制剂分子）
计算方法
分子对接
药效团
化学多样性聚类
随机森林方法
分子动力学模拟
计算软件
Schro?dinger Suite、Canvas、KNIME、Desmond、Gromacs
计算流程
虚拟筛选流程
分子对接：对接6255980个分子，保留得分小于-6.00的小分子；
药效团过滤：剩余的4640523个分子使用药效团进行过滤；
化学多样性聚类：通过化学差异和聚类对剩余的359497个分子进行选择；
3D-QSAR和随机森林方法：通过药效团比对评分、三维定量结构定量构效关系(3D-QSAR)模型和随机森林方法对剩余的20000个分子进行评估，根据其预测的活性类别对抑制剂分子进行分类；
目视筛选：对剩余的1000个分子进行深度目视检查，并选择100个具有所需结合轮廓的配体；
根据新颖性、可获得性和化学多样性，最终获得了20个分子；
分子动力学模拟：使用分子动力学模拟进一步评估所选分子的结合性质。
分子对接
药效团过滤
化学多样性聚类
用Canvas软件计算剩余359497个小分子四点药效团的指纹图谱，化合物根据其多样性使用相同的软件包进行聚类，分成了100个簇。然后考虑化学多样性并进行目视检查选择了其中20个簇总共20000个小分子进入下一步筛选。
3D-QSAR和随机森林方法
目视筛选
肉眼观察1000个分子在结合口袋内的姿势与结合方式，以选择最佳的100个配体，使配体?蛋白与残基H28，D62，Y112，K116和F123发生有利的相互作用。在这些化合物中，考虑到现有技术、合成可行性和化学多样性标准，精心挑选了20个小分子进行生物筛选（图3）。
分子动力学模拟
图1.虚拟筛选发现新型FLAP抑制剂的工作流程
图2.CoMSIA模型显示在FLAP结合部位
图3.命中的20个小分子的化学结构
图4.化合物(A)4、(B)11、(C)16和(D)20的分子动力学模拟分析
参考文献：
Olgac A, Carotti A, Kretzer C, et al. Discovery of novel 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors by exploiting a multistep virtual screening protocol[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2020. DOI: 10.1021/acs.jcim.9b00941
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