前言
在过去的二十年中，靶向共价抑制的研究备受关注，以加强药物的发现和设计，使得共价对接方法的发展也激增。共价抑制剂的典型特征是配体的亲电部分（弹头）和蛋白受体上的亲核残基（主要是半胱氨酸）之间形成化学键。共价抑制剂的反应类型有迈克尔加成、亲核加成，亲核取代反应，开环反应，二硫化物的形成等。由于半胱氨酸靶向共价抑制剂（包括FDA批准的药物）的大量存在， Gyo?rgy M. Keseru课题组从Protein Data Bank（1995-2018）中获得了54个靶标的207个半胱氨酸结合的高分辨(≤2.5?)共价复合物的蛋白数据集，包含了七种反应机制（图1）。并比较了六种共价对接程序AutoDock4, CovDock, FITTED, GOLD，ICM-Pro和MOE，重现这些共价复合物中配体的晶体模式的准确率，同时探究了影响对接性能的关键因素。
图1. 对接数据集中配体的亲电部分（弹头）的分布
六个对接程序的性能测评
图2. 预测实验结合模式的成功率。明亮的颜色指最佳评分（Top1）对接构象中的成功率；较浅的颜色指打分top10的成功率
表1. 六种共价对接程序的top1结合模式的误差分析
图3展示了打分误差和采样误差的复合物结合模型例子， ICM-Pro对2YJ2复合物的评分误差是对结合模式中非共价相互作用的不准确评估造成的，预测的Top1对接模式缺少弹头邻位酰胺基形成的氢键作用，因此与实验姿态产生了较大的偏差（12.6?）。GOLD对酪氨酸激酶复合物5P9K的采样误差是没有采集到与铰链区形成氢键作用的配体构象，这种误差可以通过配体过滤器进行避免，比如定义抑制剂的结合机制要与铰链区形成氢键作用，以确保只有ATP竞争构象。
图3. 打分误差（左）和采样误差（右）的复合物结合模型例子。晶体中配体显示为紫色，Top1对接构象为橙色，Top10的对接构象为绿色
影响对接性能的因素
图4.不同的共价结合类型的对接结果分布。表明括 内每种反应类型的复合物数量
图5. 蛋白质描述符对共价对接性能的影响：（a）反应性半胱氨酸的溶剂可及表面积（SASA）对Top1成功率的影响（b）结合位点体积与Top1中的成功率
总结
进一步对结果分析，总结了影响对接程序预测精度的关键因素有以下几点：
? 迈克尔加成、亲电加成和亲核取代反应比开环和二硫化物形成反应更能重现配体的实验模式；
? 增加配体大小和柔韧性通常不利于共价对接；增加非共价药效团数量可以提高FITTED和ICM-Pro的预测精确度；
? 增加目标半胱氨酸的可及性和活性口袋的体积也有助于提高结合模式预测的精确度；
? 不同对接程序对蛋白靶点也有特异性，因此建议首选依赖于靶点的对接工具，比如ICM-Pro能以90%的准确率预测激酶的共价结合模式；
? 配体在形成共价键前后的构象变化也是需要考虑的重要方面，如果对接程序可以在反应后进行构象取样，可以更好地预测结构修饰比较大的配体。
总的来说，笔者个人的想法是目前并没有100%准确的共价对接程序，所以要针对感兴趣的蛋白靶点，用目前准确度相对较高的几种程序进行综合评测，选择最合适的。
参考文献：
Scarpino, A., Ferenczy, G. G., & Keseru?, G. M. (2018). Comparative evaluation of covalent docking tools. Journal of chemical information and modeling, 58(7), 1441-1458.
声明：本站部分文章及图片源自用户投稿，如本站任何资料有侵权请您尽早请联系jinwei@zod.com.cn进行处理,非常感谢！