搭建研发平台?把握五大发力点

□ 刘飞 张雯

近年来，随着缓/控释制剂理论趋于成熟，新技术新方法的不断涌现，新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药新轨道，诞生了诸如pH敏感型定位释药、多脉冲释放给药、胃滞留缓释给药、结肠定位给药等应用新型释药系统的缓控释制剂，被称为新型缓控释制剂。新型缓控释制剂的出现，有效解决了传统以骨架型为主的缓控释制剂释放时相单一、释放部位不易控制及以片剂存在时较难解决的复方药物配伍禁忌的问题。

技术成熟带动新型缓控释制剂发展

当前，在日渐成熟的制备技术支持下，部分新型缓控释制剂实现了从实验室到商业化生产的飞跃，国内外也上市了以包芯片技术、缓控释微丸制备技术、脉冲微丸释药技术为代表的新型缓控释制剂产品。

包芯片技术是将一种物料预压制成片，以此片作为内层片芯，通过二次物料填充，在特制压片机上二次压制成片的一种制剂技术。该技术主要适用于片芯中药物的缓释和时控，其优势是能做到对有配伍禁忌的两种药物的分离；相互作用的两种药物按先后顺序释放或同一药物的双相释放；掩盖组分不良气味或防潮等。因包芯片结构具有独特性，其生产工艺难度大，需要在保证内外层片剂尤其是整体成形性的前提下，防止内层片芯的包衣层被压力破坏，同时也要保证药物按照设计定时、定位释放；内层片芯的体积要尽可能小，以便控制整体片重，其包衣材料、形状设计以及外层颗粒的流动性，会影响到片芯的居中位置。片芯的偏离必须精确控制，避免被压碎或暴露在外，影响药物的释放和稳定性。

缓控释微丸是指将药物与阻滞剂、致孔剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓控释衣膜而制备的圆球状小丸剂型，再将这些微丸压成片剂或装入胶囊，可以通过改变微丸组合来改变释药速度，也可以隔离配伍相克的复方药物组分，提高制剂稳定性。按照处方组成、结构及释药机制的不同，可以将缓控释微丸细分为膜控型微丸、骨架型微丸及膜控骨架混合型微丸。膜控型微丸由上药丸芯外包缓释聚合物制成；骨架型微丸通过加入致孔剂和阻滞剂的用量来调节其释药速率；膜控骨架混合型微丸是在骨架型微丸的基础上包上缓释聚合物，多手段控制药物释放。通常，缓控释微丸是采用挤出滚圆、离心造粒、层积上药、流化床包衣等技术制备，微丸丸芯材料和膜控释层材料的研究与工艺控制是成功开发该类制剂的关键。微丸制备过程中的粘连、载药量不足、衣膜不均匀、释放时相不稳定以及制剂成形性等问题是该项技术生产的难点。

脉冲释药是根据发病的节律性特点，提供相应的具有节律性的血药浓度。该释药系统的关键点是“时滞”，若制剂还未发挥作用就被排出相应吸收部位或体外，就不能进行有效治疗。脉冲释药系统主要有两种释药方式：一种是依靠外界化学因素触发；另一种是依靠制剂自身触发。与缓控释微丸技术相结合的脉冲微丸释药技术是将含药丸芯包裹于聚合物包衣层中，当包衣微丸在体内转运到胃肠道的不同部位时，外层聚合物包衣可在相应胃肠道pH值环境触发下溶解，释放内层药物。两次或多次脉冲微丸的释药间隔取决于包衣层聚合物的种类及包衣层厚度。脉冲微丸定位释放技术所需要的制备工艺复杂程度相比缓控释微丸技术有显著提升，除微丸制备和微丸包衣过程易发生粘连的共性问题外，聚合物种类的选择、批间或批内聚合物衣膜的均匀性及衣层厚度的重现性是影响该项技术工业化推广应用的关键点。

建立平台助力新型缓控释制剂研发

我国新型缓控释制剂研究起步较晚，制剂生产水平、生产设备与国外还存在一定差距，很多新型缓控释制备关键技术还未被完全掌握，现阶段我国新型缓控释制剂的开发仍以仿制药为主。

在新型缓控释制剂的研发过程中，药学研究阶段主要以释放度作为制剂处方及制备工艺筛选的指标，其释药行为受诸多因素的影响。目前，我国对于体内外相关性、释药度与药物动力学、药物动力学与药效之间的关系研究仍不深入。同时，由于释放度实验的局限性，最后确定的制剂处方及制备工艺往往只能保证缓控释制剂在模拟状态下的释放符合要求。但新型缓控释制剂在体内吸收会受到昼夜节律、吸收部位、年龄及食物等生物因素的影响。最终的结果可能是，体外缓/控释行为虽然能够满足设计要求，但由于体内外相关性差，特别是药物释放度与药物动力学之间相关性差，造成新型缓控释制剂属于生物不等效风险较高的药品类别。

基于上述原因，由山东省药学科学院（以下简称山东药科院）立项完成的“新型缓控释药物制剂及非临床评价关键技术的开发与应用”项目，经过多年研究与积累，搭建了以包芯片技术、缓控释微丸制备技术、膜控型微丸包衣技术、脉冲微丸释药技术为主的多个新型缓控释药物研发平台，同时建立起缓控释制剂一致性评价、非临床快速评价等关键技术体系。通过该技术平台，相继开发了缓释胶囊、脉冲缓释片、复方包芯片等多个新型缓控释产品，取得了良好的经济和 会效益。针对新型缓控释制剂开发中存在的一些问题，依据山东药科院已有的多个新型缓控释品种的开发经验，建议在建立特定品种制备技术的基础上，着重在以下方向发力。

建立对原研药逆向剖析的关键技术 通过近红外光、拉曼光谱、液质联用仪、偏光显微镜、X射线衍射仪、激光粒度仪等仪器设备和技术手段，对原研药进行全面、准确的剖析，尽可能探明其处方组成、制备工艺和关键质量属性。

建立体外释放评价关键技术 一方面，采用静态溶出方法，对原研药和自制药进行涵盖消化道多种pH条件下的释放度曲线研究及剂量倾泻试验，筛选和确定具有良好区分力的释放条件，明确影响制剂释药行为的主要因素；另一方面，采用流通池法模拟人体消化道pH环境、消化液体积的变化、空腹及餐后等不同生理状态，对原研药和自制药进行释放特性的一致性研究，为体内外相关性研究提供数据支持。

建立工艺放大过程控制的关键技术 结合近红外光、拉曼光谱等技术手段，对工艺放大过程进行全面设计与精准控制，从而实现生产过程的全面可控，缩小批间质量差异。

建立与剂型相结合的非临床药代动力学评价关键技术 在考虑药物性质、剂型特性、体外释放特性、与人体药代动力学性质相关性的前提下，选择适宜的模型动物，设置受试药组和原研药组，根据药效试验剂量给药，采用HPLC-MS/MS法测定血药浓度-时间曲线，计算药代动力学参数，并与原研药进行比较，为体内生物等效性试验提供重要数据参考。

建立体内外相关性评价的关键技术 借助计算机模拟软件，根据药物特定的理化及生物药剂学性质，如溶解度、熔点、粒径、沉淀时间、密度、扩散系数、肠透膜性和清除率等数据以及体外评价得到的关键制剂特性参数，建立评价模型；与制剂的体外释放结果及非临床体内药代动力学结果相结合，优化、验证模型的准确性，确定影响生物等效性的关键参数与技术指标，真实反映仿制药与原研药的内在质量差异，为处方及工艺再优化提供指导。

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