计算机药物设计—分子对接–薛定谔–AUTODOCK等案例解析

生物分子互作基础
1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库 1. PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析
1. Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍（如氢键等）
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习：
（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图
（2）制作结合口袋表面图
（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
（4）制作蛋白相互作用动画
（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图

3.实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型
小分子构建 1. ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算
2.实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库
1. 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用Ⅰ
Autodock 1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
2. 分子对接软件（Autodock或薛定谔) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象进行对比
2.2.2 能量角度评价对接结果
2.2.3 聚类分析评价对接结果
2.2.4 最优结合构象的选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

图四：Spike-ACE2和ZDOCK results的比较
构效关系分析

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）
   1.1 小分子构建
   1.2 创建小分子数据库
   1.3 小分子加电荷及能量优化
   1.4 分子活性构象确定及叠合
   1.5 创建3D-QSAR模型
   1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
   1.7 测试集验证模型
   1.8模型参数分析
   1.9模型等势图分析
   1.10 3D-QSAR模型指导药物设计