血友病是罕见X染色体连锁隐性遗传的一组出血性疾病，分为血友病A(FVIII缺乏)和血友病B(FIX缺乏)，其中又以血友病A为主1。近年来，个体化预防治疗2、PK指导的个体化预防治疗3，逐渐成为血友病诊治领域的热门话题。基因治疗等新兴治疗方法也不断进步，取得了令人振奋的进展4，血友病患者因而迎来了更多的希望。
本期，小编就与您分享一下血友病A治疗的相关进展，希望对您的临床工作有所助益。
预防治疗——改善患者生存的关键
预防治疗是血友病规范治疗的重要组成部分，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗5，新版指南(《血友病治疗中国指南(2020年版)》)再次强调了预防治疗的重要性：我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量6。2012年，第三代重组人全长凝血因子VIII rAHF-PFM（注射用重组人凝血因子VIII）获批在中国用于血友病A患者的出血治疗及预防。
一项前瞻性、多中心、开放标签、上市后干预性研究7，于2014年6月至2016年5月在中国11个研究中心开展，旨在评估使用rAHF-PFM标准预防治疗与按需治疗在既往经过治疗（PTP）的中国重度/中度血友病A患者中的疗效和安全性。研究纳入72例中国男性血友病A患者（FVIII水平≤2％），首先接受6个月的rAHF-PFM按需治疗，随后接受6个月的rAHF-PFM预防治疗（20-40 IU/kg，每48±6小时一次），对患者的年出血率（ABR）以及rAHF-PFM的止血疗效及安全性进行评估。结果显示：
rAHF-PFM预防治疗可显著减少出血
在接受rAHF-PFM治疗的72例患者中，有61例患者符合要求，对其进行分析结果显示，按需治疗组平均总ABR高于预防治疗组（58.3 vs. 2.5），平均ABR降低95.9％（如图1所示）。
图1 按需治疗组与预防治疗组患者出血情况对比
rAHF-PFM出血治疗效果良好
96.1％患者对于rAHF-PFM治疗的出血治疗效果评为“优秀”或“良好”。
rAHF-PFM安全性较好
4例患者发现一过性的低滴度FVIII抑制物（0.6-1.7 BU），且在研究结束前消除。未观察到其它预期外的安全性问题。
个体化预防治疗——可供选择的有效方案
随着我国经济和医疗条件的改善，且血友病患者个体间存在差异，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学(PK)特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案6,8。
在众多个体化预防治疗方案中，PK指导的个体化预防治疗是预防治疗成功的有效方案3。作为目前证据充分、可行的个体化治疗策略，PK指导的个体化预防治疗可减少出血，有效降低输注次数9及输注剂量10，同时，PK指导的个体化预防治疗后因子谷浓度更高，治疗成本更低11。
为了更方便快捷地计算PK参数，武田研发了一款注射用重组人凝血因子VIII剂量计算软件（以下简称“PK软件”）。PK软件已于2020年通过国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于16岁及以上（体重45 kg及以上）接受rAHF-PFM治疗的血友病A患者。在PK软件的帮助下，采用rAHF-PFM进行的个体化预防治疗临床结局显著改善。
PK软件辅助下的rAHF-PFM个体化预防治疗可改善患者临床结局
一项前瞻性、观察性研究，纳入36例接受rAHF-PFM预防治疗的无抑制物重度血友病A患者，根据PK软件预测的PK参数对预防治疗方案进行调整。对治疗调整前后，患者的年出血率（ABR）、年关节出血率（AJBR）进行评估，结果显示12：
PK软件辅助后的个体化rAHF-PFM预防治疗，ABR及AJBR显著降低（PK软件辅助前 vs.PK软件辅助后：平均ABR=2.2 vs.1.5；P=0.018，平均AJBR=1.3 vs.0.7；P=0.012）。PK软件辅助前后的出血情况如图2所示：
图2 PK软件辅助后的个体化rAHF-PFM预防治疗出血结局变化情况
新兴疗法——血友病治疗不断向前
延长半衰期的因子治疗
在替代治疗中，因为FVIII产品半衰期较短，目前被广泛使用的预防治疗方案也需要大约每周2-3次输注，甚至在某些情况下每天1次的重复静脉输注，为治疗带来不便，也促使研究者们开发出半衰期延长的重组FVIII(EHL rFVIII)，从而减少静脉输注的频率，同时更长时间地避免患者出血13。定义 EHL rFVIII 需满足以下3个标准:1.采用延长循环生物半衰期的技术；2.与标准rFVIII相比，大多数患者满足“生物差异”标准：AUC比值90% CI的下限值高于生物等效性的cut-off值（1.25或125%）；3.基于模型，半衰期延长≥1.3倍14。延长半衰期的方法包括聚乙二醇化和凝血因子融合蛋白融合修饰等15。
基因治疗
由于血友病是单基因遗传病，因此对于血友病，基因治疗是最理想的方式，也是根治血友病的唯一办法。基因治疗即是通过载体将正常的FVIII基因转导入患者体内。载体可分为病毒载体和非病毒载体，常用的病毒载体包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体4。然而基因治疗仍面临免疫原性、安全性等一系列问题，除此之外，基因治疗费用高。
小结
随着科学技术的不断发展，血友病的治疗手段也在不断的丰富、优化、迭代。预防治疗是改善血友病生存质量的根本，个体化治疗是患者可选择的有效治疗方法。在数字化的大时代背景下，PK指导的个体化预防治疗将助力血友病治疗。而诸如基因治疗等新兴治疗方法预示未来血友病的治疗将会有更多的可能。相信，血友病治疗定会向更高的目标不断前进。
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15. Puthenveetil G, et al. Indian J Pediatr. 2020;87(2):134-140
审批编 ：VV-MEDMAT-57835
审批时间：11/24/2021
过期时间：11/24/2023
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