分子对接软件综述

分子对接理论基础

分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在药物设计中已经体现出十分重要的应用价值。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（Ligand）与靶标（Receptor）相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合后发生相互作用，通过调整构象得到稳定的复合物结构。通过分子对接确定配体和受体在结合过程中正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定药物作用机制和新药设计的基础。

分子对接的基本原理是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补和能量互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的优劣，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”，该理论认为“锁”和“钥匙”相互识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在识别过程中会互相适应对方的结构，从而达到更完美的匹配。其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，这就是目前常用的“诱导契合”理论。配体和受体之间的通过分子与靶标能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能变化ΔGbind所决定的。

分子对接常用方法

分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类：（1）刚性对接；（2）半柔性对接；（3）柔性对接。刚性对接指在对接的过程中，研究体系的构象不发生变化；半柔性对接是指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化；而柔性对接则是指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。分子对接方法中，刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质、蛋白质和核酸之间的相互作用，该方法计算较为简单，原理也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率。柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。分子对接的目的是找到配体分子和受体分子的最佳结合模式。因此，分子对接面临的最重要的问题就是如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。如何找到最佳的结合位置就要牵涉到构象搜索方法。常用的构象搜索方法有系统搜索法和非系统搜索法。

分子对接软件

分子对接软件这里主要按照学术免费和商业软件进行分类：

学术免费

AutoDock

Homepage

Autodock是一款开源的分子模拟软件，由Scripps研究所的Olson实验室开发与维护，主要应用于生物大分子与小分子配体的对接。

AutoDOCK Vina

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AutoDock Vina也是一款由MGL实验室开发的分子对接软件。与AutoDock 4.0相比，AutoDock Vina提高了结合模式预测的平均准确度，通过使用更简单的打分函数加快了搜索速度，并且在处理约20个可旋转键的体系时仍然能提供重现性较好的对接结果。

LeDock

http://www.lephar.com/software.htm

LeDock专为快速准确地将小分子灵活对接到蛋白质而设计。它在Astex多样性集合上实现了大于90％的构象预测准确度。研究人员通过LeDock进行高通量虚拟筛选并发现了新的激酶抑制剂和结构域拮抗剂。

rDock

http://rdock.sourceforge.net/

rDock是一种快速通用的开源对接程序，可用于小分子与蛋白质和核酸对接。它专为高通量虚拟筛选（HTVS）和结合模式预测研究而设计。rDock主要用C ++编写，完整的rDock软件包需要不到50 MB的硬盘空间，并且可以在所有Linux计算机中进行编译。

UCSF DOCK

http://dock.compbio.ucsf.edu/

UCSF DOCK是加利福尼亚大学洛杉矶分校开发出的一套用于模拟分子对接的软件。用于学术研究的用户可在官 免费申请DOCK6，申请时需要填写真实详细的信息(学校名称、 站地址、导师名称等)。

商业软件

其他的商业软件主要有Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-Dock、LigandFit、FlexX等，这些商业软件的对接界面都进行了更加友好的设计，因此操作起来更加便捷，在此就不作详细介绍，感兴趣的朋友可以自行检索了解。

Glide：https://www.schrodinger.com/glide GOLD: https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/csd-discovery/components/gold/MOE: https://www.chemcomp.com/MOE-Structure_Based_Design.htmSurflex-Dock: http://www.jainlab.org/LigandFit: http://www.esi.umontreal.ca/accelrys/life/cerius46/ligandfit/03_methodology.htmlFlexX: https://www.biosolveit.de/FlexX/

参考资料

Pagadala N S, Syed K, Tuszynski J. Software for molecular docking: a review. Biophysical Reviews, 2017, 9(2): 91-102.