如何巧用BOP2软件实现II期临床试验设计

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上一期为大家简单分享了 II期临床试验BOP2设计的基本理论知识和相关操作步骤 。大家可能更关心该方法的实际应用和监管机构的接受度。目前这个方法尚属前沿，在国内应用的还比较少，但在国外已经进入了临床试验，通过在https://www.clinicaltrials.gov 站搜索“BOP2”我们可以看到，已经有临床试验在应用“BOP2”试验设计（如图1所示）。这就说明该方法已经通过了FDA的认可。

结合前期给大家分享的关于BOP2设计的优缺点，该方法是现有方法的一种有效补充，可以更灵活的处理一些现有设计不易解决的问题，我们有必要去了解和学习，以便能够设计出更加适用的临床试验方案。今天就结合案例给大家分享一下 如何通过BOP2软件进行实际操作。

图1 BOP2设计已登记的实际案例

BOP2设计同为美国MD Anderson癌症中心的袁鹰教授团队提出，因此我们可以 通过https://www.trialdesign.org/（国外 址）或者https://www.trialdesign.cn/（国内 址，因为受到服务器以及带宽等原因的限制，打开此 址比较慢，因此建议国内的朋友可以通过后面的 址） 址找到BOP2设计的在线分析软件，如下图2所示（以国内 址演示）：

图2 袁鹰教授团队开发的临床试验设计软件主界面

我们通过点击“BOP2 Suite”进入BOP2设计的软件界面如下图3所示：

图3 BOP2设计软件主界面

我们通过点击图3中 “BOP2”下方对应的“Launch”按钮，就会进入BOP2设计的界面，如图4所示：

图4 BOP2设计软件界面

在图4所示的界面中，我们看到左上角菜单栏中有5个功能模块：

① Trial Setting：该菜单主要用于对BOP2设计的各参数进行指定；

② Operating Characteristics：该菜单主要用于对①中设置好的参数进行模拟，得到BOP2设计的模拟结果，供申办方以及监管机构来了解该设计的运行效能；

③ Protocol：该菜单主要用来生成试验方案中BOP2设计部分的模板，该 址提供了中文和英文两种语言，以及Word和html两种格式的试验方案模板；

④ Animation：该菜单主要用来动态滴模拟试验运行的结果和效能，方便大家直观地了解BOP2如何进行II期临床试验的过程；

⑤ Reference：该菜单提供了BOP2设计的主要参考文献，供大家学习和参考。

以上是BOP2设计在线软件主要菜单及各部分的功能和作用。下面将通过案例来分享BOP2设计中各个部分的设置和操作过程。

假定有一项II期单臂临床试验，研究者想要通过多次期中评估来观察药物的早期疗效，主要终点指标为客观缓解率ORR。由于主要目的未满足Simon’s最优两阶段设计的条件，故无法使用该设计进行试验，因此我们采用BOP2设计来进行临床试验。假定总的样本量为40例，研究者想分别在受试者入组例数达到10例、20例和30例时进行期中疗效评估，α设定为0.1。试验假设检验如下：

原假设H0：Pr(ORR)=0.2，表示如果ORR≤0.2然后终止试验；

备择假设H1：Pr(ORR)=0.4，表示如果ORR≥0.4然后继续试验。

第一步：在图4的Trial Setting菜单中，我们依次来设置BOP2设计的各项参数。

① 在 “Endpoints”下拉选项中，根据试验的主要终点指标选择“Binary Efficacy”，表示主要终点指标ORR为二分类疗效指标。如图5所示：

图5 Endpoints设置界面

② 在“Interims”文本框中，设定10 20 30 40（注意，这里10和20中间用空格分开，以此类推），表示总的样本量为40例，我们分别在10例、20例和30例时进行期中疗效评估。如图6所示：

图6 Interims设置界面

③ 在“Null Hypothesis”文本框中，设定ORR为0.2，表示原假设如果ORR≤0.2然后终止试验；在“Alternative Hypothesis”文本框中，设定ORR为0.4，表示备择假设如果ORR≥0.4然后继续试验；在“Type I error rate”文本框中，设定α为0.1，表示我们通过中期评估而做决策时犯错误的概率不能超过10%。如图7所示：

图7 假设检验及检验水平设置界面

④ 在完成上面①~③的设定后，然后点击Calculate stopping boundaries按钮，得到试验中期分析所用的决策表。如图8所示：

图8 BOP2设计决策表

第二步：在Operating Characteristics菜单中，我们可以通过增减模拟场景、手动设置模拟场景、设置模拟的次数和模拟的种子数，然后点击Calculate，对试验结果进行模拟。结果如图9所示：

图9 BOP2设计模拟结果

值的注意的是，只有在“Trial Setting”完成的情况下，“Operating Characteristics”菜单才能被激活，我们才能进行试验模拟。

第三步：在Protocol菜单中，我们可以通过自己需要，点击对应按钮下载方案模板，供临床试验方案撰写时使用。如图10所示：

图10 BOP2设计试验方案模板

值的注意的是，只有在“Trial Setting”和“Operating Characteristics”都完成的情况下，“Protocol”菜单下的按钮才能被激活，我们才能下载方案模板。

第四步：同第二步，我们也可以通过Animation菜单对试验结果和效能进行动态模拟，如图11所示：

图11 BOP2设计Animation菜单图示

到此，II期单臂临床试验BOP2设计的软件操作已为大家分享完毕，更多详细的信息，大家可以参考相关文献。因为个人能力有限，理解和描述的不一定准确，如有不当，烦请大家多多批评指教。

参考文献

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