[摘要]目的 探索一种简易的、不依赖专业软件的药代动力学计算方法。方法用Microsoft Excel工作表，通过函数计算，进行非房室模型的药代动力学参数计算，并与WinNonlin的计算结果进行比较；用R语言对血药浓度一时间数据进行非线性拟合，通过简单的编程进行房室模型的计算，将其计算结果与Matlab和文献结果进行对比。结果 基于相同的计算原理，用Microsoft Excel工作表获得的非房室模型的计算结果与WinNonlin的结果完全一致；R语言对房室模型的计算结果与Matlab的计算结果完全一致，且与文献 道值非常接近。结论 用Excel工作表和可以免费下载的R语言，通过简单的编程，就能实现药代动力学参数的非房室和房室模型的计算，且计算结果一致。
[关键词]药代动力学；非房室模型；房室模型；R语言
1 模型原理
1.1 非房室模型
(A)不依赖数据拟合的药代动力学参数
达峰浓度Cmax、达峰时问tmax直接从血药浓度-时间数据中获得。AUC0-t是对0-t时间的血药浓度点，通过梯形方法求得的曲线下面积。
(B)需要通过拟合后计算的药代动力学参数
在消除相末期，吸收和分布均已经完成，其对血药浓度的影响可以忽略，此时药物浓度对时间的变化情况可以用来进行模拟。
求解后得
其中C。为常数，k为消除速率常数。
式(1)为指数方程，对其常数项C。和k的计算，需要通过拟合实测值的方法求得。目前有2种计算方法，一种为通过C和t的非线性最小二乘拟合，直接求得常数项C。和k；另一种方法是将式(1)取自然对数，得lnC=In C。-kt。对lnC和t之间进行线性最小二乘拟合，其斜率为-k，其负值即为消除速率常数k。
非线性最小二乘拟合获得的结果精度高，但计算起来比较麻烦，需要特殊的软件；线性最小二乘方法获得的结果精度稍差些，但计算简便，用EXCEL工作表、回归计算器就可以计算。目前，经典的WinNonlin软件也使用第二种方法进行消除相拟合。获得k值后，其他药代动力学参数可以很容易地由下列公式求得(其中F为生物利用度值。静脉给药，F=1)。
1.2 房室模型
多室模型的情况比较少见。给药方式的不同也影响药物的体内过程，目前有静脉注射、静脉滴注、血管外给药3种模式，与房室组合后可构成不同的模型。
对于口服一室、血管外给药模型(在肠道的吸收部位)：
对于复杂的微分方程组，无法求得其准确解，可以用数值计算的原理，求其近似值。对于有确定表达式的方程(显函数)，如式(3)、(4)，其参数的拟合有2种方法。
A.早年教课书中推荐的方法
首先在对数血药浓度-时问曲线中的消除相段进行拟合，不考虑吸收、分布的影响，将式(3)、(4)简化成，求得λz(λz代表公式③中的k，或公式④中的β)。如果是一室模型，将对数血药浓度-时间曲线中去掉消除的部分，即为吸收的部分，拟合后求得ka。如果是二室模型，可以在吸收相阶段，将对数血药浓度-时间曲线中去掉消除的部分，剩余的部分进行拟合，求得α；在吸收相阶段，将对数血药浓度-时间曲线中去掉消除的部分(β)、分布相部分(α)，剩余的部分进行拟合可以求得ka。这种方法是在电子计算机不普及的情况下的一种解决办法，存在的缺点是计算速度慢、误差大、容易出错。但该方法可用于非线性拟合初值的预估。
B.非线性拟合的方法
根据试验中获得的血药浓度一时间数据，根据药物在体内的变化情况，选择房室数量，直接选择非线性拟合的方法，对式(3)、(4)进行拟合，求得方程中的各个系数。进一步求得其他药代动力学参数。
2 验证数据
选择3套数据进行演示，见表1-3。
3 计算方法
3.1 非房室模型的计算
用WinNonlin v6.1软件，计算表1中的数据，消除相用5个点拟合。
用Excel工作表，将表1中的后5个点数据用自然对数转换后，与时间进行线性拟合，根据其斜率得到k，Cmax取其血药浓度最大值，tmax为对应的时间，AUC0-t用梯形方法计算，根据获得的k值，计算AUC0-∞以及Vd/F、CL/F。
用R语言对表1数据中的消除相5个浓度-时间点进行非线性拟合，直接求出消除速率常数k；同样，用常用的数学计算软件-Matlab对表1数据中的消除相5个浓度-时间点进行非线性拟合，直接求出消除速率k。为了简化起见，不用R、Matlab进行其他方面的编程。虽然根据其非房室模型原理，用这两种软件编程非常容易。另外，R语言提供了一个“PK”的软件包，可以直接用于非房室模型的计算。
4 计算结果
非房室模型的计算结果及比较，见表4。
室模型不带滞后时间的结果对比见表5。
带滞后时间的结果对比见表6。
二室模型的拟合结果和实钡0值的对比，见图1。
5 讨论
在非房室模型的计算中，一般取消除相的3~5个点进行拟合。因点数很少，浓度范围窄，通常也不需要进行加权拟合处理。而在房室模型的计算中，R语言的计算结果和Matlab的计算结果完全一致，其结果与其他软件的结果的差异也很小。考虑到R语言可以免费下载(下载 址：http://cran.rprojeet.org)，对一些不是特别复杂的数据，完全可以用R语言完成计算，且计算过程也非常简单。
参考文献（略）
2017年秋季（北京）Phoenix WinNonlin临床实例剖析培训班
第一轮通知
2017年10月28-29日 北京
PhoenixWinNonlin是美国Pharsight公司（Certara旗下公司）的产品，Certara公司在2017年10月3日已经公布WinNonlin最新版8.0。广泛应用于药动学、药效学研究，其房室模型分析和非房室模型分析已成为新一代行业分析的工业标准，已经被国内外药物研发单位广泛应用。截至2015年11月，美国FDA已经为其多个研究部门配备了近300个Phoenix licenses，全球50强的制药企业也都已成为Phoenix的忠实用户。在国内Phoenix也已拥有近200个企业和学术用户，在Pubmed上可以搜索到近4000篇注明使用WinNonlin进行分析的文章。
为了加强我国医药研究领域的信息化进程，推进专业软件在药物研发、教学与实验中的应用，作为Pharsight产品进入中国市场的首家合作伙伴，源资信息科技（上海）有限公司（以下简称“源资科技”）将于2017年10月28-29日在北京举办“2017年秋季（北京）Phoenix WinNonlin 临床实例剖析培训班”。本次培训特邀中国医学科学院阜外心血管病医院助理研究员蒋娟娟为讲师。蒋老师目前主要从事心血管药物临床药代动力学研究，拥有多年的WinNonlin使用经验。届时蒋老师将结合临床研究实例，向学员们分享使用心得，助力研究者们的科研工作。
特邀讲师介绍：
一、培训基本信息：
培训时间：2017年10月28-29日
培训地点：
北京市朝阳区安贞西里二区甲17 格林豪泰酒店5层安贞卫生人才培训中心
联系电话： 010—64410296（安贞培训中心）行车路线：地铁十 线（也是八 线）北土城站D口（东南口）出，沿北辰路南行600米。或地铁八 线安华桥站C1口（东北口）出，沿北辰路北行700米。
培训软件：Phoenix WinNonlin
软件版本：Verdion 7.0.0.2535
培训讲师：
蒋娟娟，中国医学科学院阜外心血管病医院助理研究员
付永超，源资信息科技Phoenix产品高级技术专家
培训主题：WinNonlin软件在药动学数据分析中的应用
培训形式：课堂集中授课，现场教学，边讲边练，确保学员有充足的时间针对每个技术点进行软件的上机操作。
二、详细课程安排：
三、 名及费用：
按照 名回执表(见附件)的要求填写各项内容，并发至联系人邮箱即可；
培训费:1200元/人；
培训结束统一颁发培训证书；
为保证培训效果，培训限额50人；
户名：源资信息科技（上海）有限公司
开户银行：工行虹桥开发区支行
名链接
https://www.wenjuan.in/s/Bryqeq
名临时微信群咨询
敬请尽早 名，培训班组织需要提前和厂家申请试用。
四、温馨提示：
学员需自带手提电脑、鼠标，现场为每位学员免费安装软件及试用账户（包含全套的练习集）。
电脑配置要求：
硬件最低配置：处理器不低于酷睿2双核，主频2.0 GHz, 4G内存，不低于800M的硬盘空间；
硬件推荐配置：酷睿四核处理器，主频4.0GHz，16GB内存，800M以上固态硬盘；
操作系统：Win7/Win8.1/ Windows Server 2008 R2 SP164bit/WindowsServer 2012 R2 64 bit/Windows10 中文/英文版（不建议使用32位操作系统），拥有管理员权限；
第三方软件：Microsoft Office 2007, 2010, 2013，不支持office 365
请确认电脑上已经安装了Microsoft’s .NET Framework 2.0 (SP1) 或更高版本的.NetFramework（可以从Windows官方 站上下载）。
五、声明
1. 本次培训所使用的软件，仅用于免费试用期间的个人练习，禁止用作商业用途或文章发表。
2. 一旦发现此软件被用作商业用途或文章发表，美国Certara公司会认为该用户已购买此软件，并会向该用户收取合理的使用费用。
源资信息科技（上海）有限公司
2017年9月29日
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